绝经后子宫内膜多厚才算不正常？

　　有天查房后，同事们聊起一个病人来。我一个个问自己的大夫：对于绝经后没有症状的女性（没有阴道流血、流液、白带增多、腹痛腹胀等等），究竟你能“忍受”多厚的子宫内膜厚度？也就是说，经阴道超声检查的内膜厚度，究竟有没有一个界值（cut-off value），保证在这个界值以下是安全的，界值以上则需要临床干预？如果有，那么这个界值该是多少？
　　回答众说纷纭，但是一般只能“忍受”5到6毫米的厚度，有人连5毫米都忍受不了，超过4毫米就让患者刮宫去。为什么呢？大家都说目前医疗环境恶劣，医患关系紧张，如果遗漏一例内膜病变，岂不是给自己造成很大麻烦？既然诊断性刮宫甚或宫腔镜“并不是那么麻烦的事情”，稍微过度诊断一下又有什么问题呢？
　　这确实是个难以回答的问题。撇去社会不良因素的泡沫，仅从医学和循证的本质出发，也很难决断。在国王学院医院的专家讨论中，52％的人投票建议对绝经后无症状女性进行常规超声筛查内膜厚度，48％投票反对这样做。有关内膜厚度的界值，则有5 mm、6 mm、8 mm和10 mm、11 mm等多种意见。
　　我呆坐在办公室里面，想了许久。也许我们需要一个个地解决下面的问题。
　　内膜癌各个年龄组的发病率有多高？
　　绝经后阴道流血的女性，发生内膜恶变的比例是多高？
　　绝经后没有阴道流血的女性，发生内膜恶变的比例是多高？
　　绝经后没有阴道流血的女性，设定哪一个界值最为合理？
　　绝经后没有阴道流血的女性，内膜最常见的病理是什么？
　　激素治疗对于绝经后内膜厚度有什么影响？
　　对绝经后没有阴道流血的女性，积极干预“内膜增厚”有什么意义？
　　1、内膜癌各个年龄组的发病率有多高？
　　内膜癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，终生风险为2.7％（1/37）。估计美国每年新发宫体肿瘤（包括内膜癌）病例54,870例，死亡病例10,170例。在49岁前，风险为0.3％，在50-59岁、60-69岁、>70岁的年龄组，内膜癌风险分别为0.6％、0.9％和1.3％。总体上，不区分种族，内膜癌的5年生存率已经达到83％[2]。
　　2、绝经后阴道流血的女性，发生内膜恶变的比例是多高？
　　这种情况目前已经得到大量的研究确认，一般绝经后阴道流血的女性，发生内膜恶变和癌前病变的比例在8％到10％。已知经阴道超声（TVS）是评估内膜厚度很准确、最方便的工具。在诊断学的各项参数里面，TVS发现的内膜厚度和恶变的风险相关，内膜厚度越厚，恶变率越高[3]。单次出血的情况，TVS检查内膜厚度小于等于4毫米，一般认为恶变的风险接近0（0.07％），可以继续观察和监测。但如果反复出血或持续出血，无论内膜多厚，都应该进行评估。宫腔镜是最好的检查和评估工具。
　　3、绝经后没有阴道流血的女性，发生内膜恶变的比例是多高？
　　队列研究发现，在绝经后没有阴道流血的女性中，恶变风险可能还是和内膜厚度有关的，但是并没有超过一般人群的风险。
　　汇总研究发现，无论内膜厚度，绝经后没有阴道流血的女性中，内膜癌发生率在0.25％以下[5]。2000年一项前瞻性研究中，针对内膜厚度≤ 4 mm、绝经一年以上的女性行宫腔镜检查，结果在199例无症状的女性中发现1例腺癌，恶变的比例为0.5％[6]。这个数字和其他回顾性研究或观察性研究是类似的。
　　2009年另一项前瞻性研究中，作者定义内膜厚度≥6 mm为增厚，在总计304例患者（平均年龄64.8岁，平均内膜厚度12 mm）中总计发现3例不典型增生（1％）和12例内膜腺癌（3％）[7]。该研究中，内膜厚度6-10 mm、11-15 mm、16-20 mm和> 20 mm的癌症发生率分别为3％（4/127）、2％（2/98）、5％（2/43）和11％（4/36）。三例不典型增生均发生于内膜厚度> 15 mm的患者中（4％）。这个结果令人迷惑，因为除了内膜厚度超过20 mm的情况，其他不同内膜厚度的患者其恶变发生率都差不多，而且还特别高，和绝经后阴道流血的情况都差不多了。该研究的选择偏移值得关注，总体年龄偏大，且65％以上的患者有至少一种内膜癌的高危因素（BMI > 30，肥胖或糖尿病）。
　　2014年加拿大一项回顾性研究中，194例内膜厚度> 4 mm且没有阴道流血的绝经后女性中，109例接受了内膜活检，没有发现一例不典型增生或癌变。宫腔镜发现的93例内膜息肉的患者中，73例进行内膜切除，1例为内膜癌（术前内膜厚度24 mm），一例为不典型增生（术前内膜厚度17 mm）。
　　在2014年的一项前瞻性研究中，268例内膜厚度> 4 mm的绝经后无症状女性中，发现4例内膜癌（1.4％）和3例不典型增生（1.1％）。对于内膜厚度< 10 mm的患者，没有发现一例不典型增生或恶变[8]。
　　4、绝经后没有阴道流血的女性，设定哪一个界值最为合理？
　　换句话说，以≥ 5 mm作为界值，是否依然适用于那些绝经后没有症状的女性？这方面的证据既少，级别又不高，但是作者一般都不推荐5 mm作为界值。
　　2004年在一篇汇总分析中，作者根据已经发表的文献资料，设计了内膜癌风险的模型。（1）假设绝经后内膜癌变中，15％发生在没有阴道流血的女性中，这种情况下：如果TVS发现的内膜厚度> 11 mm，那么内膜癌的风险是6.7％，如果内膜厚度≤ 11 mm，那么癌症风险是0.002％。（2）假设绝经后仅5％的内膜癌变发生在没有阴道流血的女性中，那么内膜厚度> 11 mm的女性癌变风险只有2.2％。3）假设绝经后20％的内膜癌变发生在没有阴道流血的女性中，那么内膜厚度> 11 mm的女性癌变风险也仅有8.9％。在这项模型中，年龄越大，内膜增厚相关的恶变风险越高。以11 mm为界值，50岁内膜增厚的恶变风险为4.1％，到了79岁风险就增加到9.3％。其他临床因素对于内膜厚度的敏感性分析无显著影响。下表是作者给出的不同界值对应的内膜癌风险，下图是以11 mm为界值，各项参数变化相对应的癌症风险。
　　在前瞻性研究的基础上，有作者发现，并没有理想的内膜厚度界值可用于进行宫腔内病理的干预。以内膜厚度>5 mm作为界值是相当不合理的，导致了大量的组织学病理阴性的宫腔镜操作。如果以内膜厚度≥ 8 mm作为界值，对于所有宫腔内病理的诊断可能是最合适。而内膜厚度< 10 mm的无症状女性中，恶变风险为0[8]。
　　5、绝经后没有阴道流血的女性，内膜最常见的病理是什么？
　　萎缩性内膜和内膜息肉是最常见的组织学病理。
　　对于内膜厚度< 5 mm的情况，内膜病理发现率为10％，其中内膜息肉最为常见（84％，16/19）[6]。对于内膜厚度> 6 mm的情况，内膜息肉也是最常见的（74.3％，226/304）[7]。从这个角度分析，内膜息肉发生率之高，对于没有症状的绝经后女性，积极干预也许并不合适。2014年一项前瞻性研究中，在内膜厚度> 4 mm的女性中，萎缩性内膜是最常见的组织学发现（56.8％），内膜息肉占34.4％。
　　6、激素治疗对于绝经后内膜厚度有什么影响？
　　激素补充治疗（尤其是雌激素治疗）、乳腺癌后应用他莫西芬等激素干预的情况下，什么样的内膜厚度是异常的？这个问题较难回答，因为研究非常少。想在这些有限的研究上搞出一个界值来，目前还真的做不到。目前的指南都是推荐提醒这些药物的应用者内膜癌风险可能增加，应该关注相关症状，尤其是不规则出血和绝经后出血的情况[9, 10]。常规筛查和检测是没有必要的[9]。他莫西芬应用增加2-3倍的内膜癌风险，长期应用未拮抗的雌激素补充治疗增加10-20倍内膜癌风险[11]。因此需要强调，对于有子宫的绝经后女性，雌激素补充治疗一定要加用孕激素拮抗。
　　7、对绝经后没有阴道流血的女性，积极干预“内膜增厚”有什么意义？
　　这个问题最难回答。
　　毋庸置疑，内膜癌的早期诊断和治疗，对于癌症患者的生存具有重大价值。但是问题到了普通人群中流行病学分析以及卫生政策有关癌症筛查和预防策略时，需要考虑的因素要更多。目前的指南中甚至都不主张对于一般风险甚至风险增高的人群进行常规内膜癌筛查（未拮抗的雌激素治疗，他莫西芬治疗，晚绝经，未生育，不育或排卵异常，肥胖，糖尿病或高血压）。对于这些人群，如果出现在绝经后阴道流血，则应该干预。Lynch综合征、遗传突变和相关家族史才是最重要的高危因素[10]。
　　另一方面，过分积极干预的合并症问题也应该引起重视，可惜相关研究极为罕见。已有报道，子宫穿孔的发生率为0.3％[7]。再有，内膜活检虽然是诊断内膜癌的金标准，但是作为普遍筛查的工具，其敏感性也是值得怀疑的[12]。
　　值得关注的是，到目前为止，也没有随机对照研究，以死亡和癌症相关的严重患病率作为主要的临床研究终点，分析无症状的绝经后女性中癌症早期筛查的结果。大规模的普遍的干预，当然会提高早期病变的检出率，但是相关干预的患病率、死亡率及其卫生经济学分析都没有确切的数据。
　　最后，我的问题是：有多少人，是带着内膜癌去世，而不是死于这种疾病呢？