糖尿病肾病的中西医结合治疗

　　糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者最常见的慢性并发症之一，也是糖尿病致死的重要原因。糖尿病患者中DN的累积发病率在20～40％（1）。在发达国家，终末期肾功能衰竭的首位致病原因为DN；在我国，据上海透析移植登记资料统计，糖尿病性肾病已占患者透析患者总数的15％，且每年以甚高速率递增，照此趋势，DN也将成为我国终末期肾功能衰竭的首要致病原因。因而，如何防治糖尿病肾病已经成为目前我国医疗工作者较为紧迫的课题。
　　目前认为，DN的发生和发展是多种机制共同作用的结果，包括长期高血糖的作用、肾小球血液动力学的改变、多种生长因子/细胞因子的作用、遗传基因易感性等，然而，由于DN发病机制的复杂性，虽然目前对其发病机制的研究已涉及许多方面，然而远未获得系统而全面了解。在DN的防治措施方面，已经证明控制血糖、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的应用、以及低蛋白饮食可以减少DN的发生和延缓DN的进展。然而，糖尿病患者一旦进入临床期糖尿病肾病，一般都不可避免的会逐渐进展终末期肾功能衰竭，因而需要进一步更深入地对DN的发生发展机制进行研究，提高DN的防治水平。中医重视整体调节与宏观辨证论治，中药可能通过对疾病发生发展多个环节的干预达到防治DN的作用，在DN的防治中发挥中医药的作用，采用中西医结合的方法可能是提高DN防治水平的一条途径。本文就西医目前防治DN的主要措施、中医防治DN的研究现状，结合自己在DN研究和临床诊治中的体会，谈谈采用中西医结合的方法防治糖尿病肾病的优势。
　　1、目前西医防治糖尿病肾病的主要临床措施
　　将血糖控制在接近正常的水平是防止DN的发生和延缓DN发展的最为重要的治疗措施。美国“糖尿病控制与合并症实验研究”（DCCT试验）的结果表明，强化胰岛素治疗使血糖长期控制在接近正常水平能够减少1型糖尿病患者DN的发生率和延缓其发展（2）。“英国前瞻性糖尿病研究”（UKPDS试验）显示，长期严格控制血糖，同样可减少2型糖尿病患者糖尿病肾病的发生（3）。因而，血糖的控制是防治糖尿病发生和发展的基础。
　　大量的研究证明，应用ACEI或ARB严格控制高血压可以减少糖尿病患者DN的发生和发展。ACEI或ARB可以通过多种机制减少DN患者尿蛋白排泄量，它们可明显扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内压；可以抑制肾脏局部的多种细胞因子/生长因子，从而抑制肾脏细胞的肥大、抑制细胞外基质的堆积。对于血压正常的1型和2型糖尿病患者，ACEI也可以减少糖尿病肾病的发生，减少蛋白尿。ACEI或ARB对DN患者具有降压作用以外的肾脏保护作用。就延缓DN的进展而言，大型临床试验未能证实二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DCCB，如硝苯地平、氨氯地平等）有降压作用以外的肾脏保护作用，因而2006年美国糖尿病协会（ADA）发布的糖尿病治疗标准中DCCB不作为DN降压治疗的首选（1）。一些临床研究发现，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，如硫氮卓酮、尼卡地平、尼索地平可降低尿蛋白排泄量，延缓肾功能的下降，具有与ACEI相同的肾脏保护作用。对于伴有高血压的DN患者，如果不能耐受ACEI和ARB，应考虑使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂或利尿剂控制血压。但在使用ACEI类降压药时应注意，糖尿病患者，尤其是老年2型糖尿病患者血管并发症发生率较高，可能存在肾动脉狭窄，对于存在肾动脉狭窄的患者，服用ACEI后可诱发急性肾功能衰竭；对于晚期糖尿病肾病患者，服用ACEI可能会引起高钾血症，因而在开始使用ACEI后应监测患者的肾功能和血电解质。许多临床研究显示，糖尿病肾病患者血压控制越低，GFR的下降速度越慢，因而对糖尿病肾病患者高血压的控制目标要比非糖尿病的高血压患者更低，许多学者建议糖尿病肾病患者的血压控制目标应在120/80mmHg以下。
　　临床和实验研究都观察到高蛋白饮食可增加肾小球的灌注、升高肾小球内压，加重糖尿病所引起的肾脏血液动力学改变。低蛋白饮食可减少糖尿病肾病患者尿蛋白排泄量，延缓肾小球滤过率下降的速度。对于早期糖尿病肾病患者蛋白摄入量应控制在正常低限（0.8g~1.0g/kg/d）为宜；出现显性蛋白尿的DN患者，蛋白摄入量应限制在0.8g/kg/d内，当出现肾小球滤过率（GFR）下降时，蛋白摄入量应控制在0.6g/kg/d左右，并可同时补充复方α酮酸制剂0.12g/kg/d（5）。α-酮酸在体内与NH3生成必需氨基酸，有利于尿素氮的再利用，α-酮酸制剂中含有钙盐，对纠正肾功能不全引起的钙磷代谢紊乱和继发性甲旁亢有利。在低蛋白饮食时，为避免患者营养不良的发生，应保证足够热量的摄入，由于DN患者蛋白质和脂肪的摄入均被限制，不足的热量需要用碳水化合物供给，同时用胰岛素控制血糖。
　　对于伴有高血压和浮肿的DN患者，低盐饮食也很重要。随着临床期DN的进展，患者可以出现严重的低蛋白血症，常常表现为严重的水肿，且对利尿剂的反应较差，应限制水的摄入量，量出为入。DN患者一旦出现肾功能不全，其进展的速度往往要比非糖尿病肾病所致的肾功能不全快，且多伴有心血管等糖尿病慢性并发症，对于进入尿毒症期DN患者开始替代治疗的时机要早于非糖尿病病人，可以根据患者的具体情况选择血液透析、腹膜透析或肾移植。
　　对于DN，目前仍然是一种逐渐进展的难治性疾病。在DN早期（微量白蛋白尿期）经过积极治疗可以使DN逆转，从微量蛋白尿转为尿白蛋白排泄量正常，然而一旦进入临床期DN，其病变为不可逆的。对于DN逐渐进展的机制虽然已有大量的相关研究，但目前的研究多局限于从垂直型的单一生物学致病因素着手，如糖代谢的异常、蛋白非酶糖基化、肾素-血管紧张素系统、细胞因子（转移生长因子β1、血小板源生长因子等）、内皮素等，这些因素与DN的进展均有关，但单一的因素均不能解释其全貌，单纯阻断这些致病因素并不能阻止DN的进展，正因为如此，近年来对于DN的临床防治措施并没有根本性的进展。如何将经典生物学垂直型的研究与系统生物学水平型的研究结合在一起，从系统层面上对DN的各种发病机制进行整合，从而得出一个较为整体的对DN发生发展机制的认识是我们面临的挑战（4）。
　　2、 糖尿病肾病的中医治疗现状
　　糖尿病肾病属中医消渴病兼症之一。古代医家早已发现消渴病日久可出现水肿兼症，如隋代巢元方在《诸病源候论》中说：“消渴其久病变，或发痈疽，或成水疾”，《圣济总录》：“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，能为水肿”。随着医学的发展，DN可以得到早期诊断，因而目前所指的DN并不局限于中医消渴病出现水肿兼症之时。近年来国内对DN的中医治疗也在不断的探索之中。
　　2.1 辨证论治
　　目前在临床上DN的中医治疗主要还是采用辨证论治，但对于DN的辨证分型目前各家的认识尚不完全相同，没有统一的DN证型分类及证型诊断标准。但是，对于DN的中医病因病机的认识各家基本一致。DN基本病机特点是“本虚标实”，在本虚中，随着病程的演变进展，可以出现阴虚、气虚、阳虚、以及五脏亏虚各自的相应表现。在气血阴阳亏虚方面历代医家大多认为气阴两虚是本病主要病机。而在脏腑亏虚病机中，肾虚是关键，贯穿消渴病的全过程。在标实方面，瘀血最为常见。消渴病患者阴虚火旺，煎熬津液，势必引起血液粘滞，运行不畅而致瘀，即所谓“阴虚血滞”。气为血帅，血为气母，气运血，血载气。阴血亏虚，气无所附，导致气虚。气虚血运无力而致瘀，即所谓“气虚浊留”。另外糖尿病多缠绵难愈，久病也会造成血脉失疏。治疗时，应在辨证的基础上，以治本为主，但活血化瘀法要贯穿治疗的始终。即便瘀血症状不明显，也应防患于未然，“疏其气血，令其条达”。当然DN是一慢性迁延性疾病，在漫长的疾病过程中，处在不同的疾病阶段有可变生各种证候。本病早期气阴两虚，肾气不足，内生瘀血，病变以肾为中心，同时可表现为肝肾同病、脾肾同病。继而可阴损及阳，而致阴阳俱虚，肾气衰微，脾失健运，能为水肿。晚期气血阴阳俱衰，五脏俱病，血脉瘀阻，浊毒内留，可表现为纷繁复杂的五脏见症，预后不良。基于DN的基本中医病机，即气阴两虚（后期阴损及阳），脾肾不足，瘀血、水湿、浊毒为患，在DN发展的长期过程中，由于各时期主要矛盾的不同，可形成各种证候的组合而产生不同的证型。
　　近年来，大部分学者均一致认为DN的中医证型与其所处的西医分期有密切的关系，多主张根据DN的西医分期进行辨证治疗。虽然各家对DN分期辨证的证型分类不同，如北京中医药大学东直门医院（6）将早期DN分为3个主证和6个兼夹证、中晚期DN分为3个主证和4个兼夹证，然而各期DN的证型分类均是围绕其基本病机，对脏腑亏虚的轻重和瘀血、水湿、浊毒实邪的主次进行判断后作出的分类。我们认为，早期DN（微量蛋白尿期）患者尚无水肿等临床肾脏疾病的相应症状，但消渴病已日久，患者多有乏力、自汗、口干、便秘、腰酸膝软、或肢体麻木、或胸闷胸痛等症状，此期气阴两虚、肾虚血瘀证为多见，治疗上主要以益气养阴，补肾活血为法。临床期DN往往水肿明显，伴有乏力、纳呆、腰酸膝软、或形寒肢冷，证属脾肾两虚，瘀血内阻多见，偏于脾气虚水湿内停者，可用防己黄芪汤合六味地黄丸加减，偏于肾阳亏虚水湿内停者，可用用桂附地黄丸加味。晚期DN（尿毒症期），患者往往水肿严重、恶心呕吐、腹胀纳差，此期虽然脏腑功能衰败，阴阳气血俱亏，但浊毒中阻、瘀血水湿之邪往往为其最为急迫的问题，治疗上当以和胃化浊、活血利水为主，可选用香砂六君子汤加活血利水之药治疗。
　　2.2专方专药治疗
　　由于DN是一种慢性疾病，对其防治是一个长期的过程，对DN患者进行辨证论治，采用中药汤剂治疗患者常常难以坚持。近年来，国内一些学者对一些中药专方、单味中药或其提取物防治糖尿病肾病的作用进行了大量的基础或临床研究。这些研究提示某些中药专方专药可能具有减轻DN病理变化，改善某些生化指标的作用。有研究提示对DN可能具有防治作用的单味中药或中药提取物有大黄、黄芪、槲皮素、黄芩甙、黄芪甙、川芎嗪、葛根素、冬虫夏草制剂等，有研究提示对DN可能具有防治作用的中药成方有“六味地黄丸”、“济生肾气丸”、“止消通脉宁”、“糖微康胶囊”、“益气养阴口服液”等等。我们对由菟丝子、鬼箭羽、汉防己三味中药组成的“菟箭合剂”对DN的防治作用及其机制进行了实验研究，发现“菟箭合剂”对单肾切除链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠可以显著减少大鼠24小时尿蛋白排泄量，其降低糖尿病大鼠尿蛋白排泄量的作用较血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦更为显著，菟箭合剂能够减轻糖尿病大鼠肾小球细胞外基质的蓄积，抑制糖尿病肾病肾小球系膜细胞的异常表型转化（7）。我们的研究还发现菟箭合剂可抑制糖尿病大鼠肾皮质细胞内蛋白激酶C的激活（8）。
　　3、加强糖尿病肾病中西医结合治疗研究，提高糖尿病肾病防治水平
　　目前DN仍然是一种难治性疾病，特别是进入临床期DN，多呈渐进性发展，最终进展到尿毒症。由于DN发病机制的复杂性，对其发生发展机制仍然没有得到系统而全面的阐明，缺乏阻断其进展的措施。许多学者认为DN的发生发展是多种机制共同作用的结果，除了长期血糖等代谢因素外，还有其他多种因素的参与。治疗上除了血糖的控制、血压的控制外可能还需要其他的一些综合措施才能取得更为满意的防治效果。中医药可能通过多环节的干预作用在血糖、血压控制的基础上提高DN的防治水平。已有的许多小型临床观察和实验研究结果提示中医药具有防治DN的作用。
　　然而，目前对中药防治DN的机制研究还较敷浅，尚需更为深入的研究。更为重要的是，目前对中药防治DN的临床研究，临床观察时间短，观察的主要指标多为一些实验室指标。目前缺乏多中心、长疗程、前瞻性的大型临床试验以证明某种中药可以减少DN的发生、延缓DN的进展。这种现状限制了中医药在防治DN发生发展方面的推广应用。相信随着对中医药对DN治疗基础研究的深入，随着国家对中医药投入的增加，开展大型多中心临床试验，中医药能够防治DN方面发挥其积极的作用。