未经药物治疗的弥散性球孢子菌病常是致命的，如患有脑膜炎，则预后尤其不好。在确诊后的1个月中，感染患者的死亡率超过70%，不能确定治疗能否改变这一状况。低危患者的原发性球孢子菌病不必进行治疗，高补体结合滴度表示已发生播散，需要治疗。轻、中度非脑膜肺外受累，应当用氟康唑或伊曲康唑治疗，严重病例最好用两性霉素B静脉注射，根据感染程度连续用药。伴有组织胞浆菌病、艾滋病伴有球孢子菌病时要采取维持疗法，以防止复发。不能耐受唑类药物的患者可用两性霉素B静脉注射。
如用两性霉素B治疗球孢子菌脑膜炎，需经皮下通道装置从脑池鞘膜下注射或脑室鞘内注射。然而，氟康唑已替代两性霉素B用于治疗大多数的球孢子菌脑膜炎，而且可能更有效。球孢子菌骨髓炎可用外科手术切除受累骨骼。原发感染者可通过休息、加强营养等而很快恢复。变态反应性病变严重者可考虑应用皮质类固醇治疗，但应防止因而引起的病菌播散。残留的良性肺部病变，为避免发生反复咯血，可考虑予以手术切除。对继发性感染者应从速进行两性霉素B、庐山霉素、氟康唑或伊曲康唑等治疗，疗程宜长，用量必须足够。
