帕金森病的早期治疗

　　帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称“震颤麻痹”，是一种多发生于中老年人的不可逆的进行性中枢神经系统变性疾病。主要是因为位于中脑部位“黑质”的细胞发生退变，当这些黑质神经元变性死亡至80％以上时，脑内一种重要的化学传导物质--多巴胺合成严重减少，不能维持调节神经系统的正常功能，抑制另一种神经化学传导物质--乙酰胆碱的能力降低，而乙酰胆碱的兴奋作用相对增强，两种化学物质作用失衡的结果导致震颤、肌僵直、运动迟缓与体位不稳等一系列症状。目前帕金森病患者成为仅次于脑卒中、老年性痴呆，严重威胁老年人健康的第三大杀手。但人们对该病的认识却严重不足，患者不能早期就医且漏诊、误诊情况突出，导致超过50％的帕金森病患者未得到及时有效治疗，使病情加重，严重影响了疗效。本文首先对帕金森病药物治疗做一综述，在此基础上提出帕金森病早期的治疗策略。
　　1、帕金森病的药物治疗概况
　　对于帕金森病的治疗，目前主要有药物、外科手术、基因、脑细胞移植等方法，其中药物治疗是目前最为成熟、使用最多的治疗手段。
　　临床治疗帕金森病的药物至今发展到第四代，第一代为抗胆碱能药和金刚烷胺，通过抑制乙酰胆碱作用，相应提高多巴胺效应，纠正多巴胺不平衡作用，这类药对震颤效果好；但大于70岁患者慎用，有诱发老年性痴呆的可能；第二代为左旋多巴类，以补充脑内多巴胺递质而达到治疗效果，对震颤、僵直及运动减少效果均较好，但长期服用可出现一些并发症，即有学者称之为“长期服药综合征”；第三代为多巴胺受体的激动剂和增强剂，临床上应用激动剂几乎均作用于D2或D2/D3受体；第四代为单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂及儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂，MAO-B选择性抑制剂最成功的是司来吉兰，选择安坦等药物合用对于早期帕金森病效果好。COMT抑制剂则以恩他卡朋为代表。
　　近年来神经科学迅速发展，PD病因及发病机制在分子生物学、分子病理学、分子遗传学等都取得了显著的成绩，一些像腺苷A2A受体拮抗剂等有前途的新型治疗方法、各种新型制剂也不断出现。
　　2、帕金森病早期治疗策略
　　帕金森病是一种慢性进展性疾病，将伴随病人终生。患者一旦确诊，如不采取措施导致患者恐惧，将会加重患者的心理负担。另外，早期的治疗会影响病人晚期的药物副作用。因此，选择合适的治疗方案对早期帕金森病患者的治疗至关重要。
　　（1）非药物治疗
　　疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响，则应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医学体疗，可暂缓用药，进行非药物治疗。非药物治疗是对PD病人进行全方位治疗的基础，包括对病人及家属的教育、建立帮助机构、病人情绪的调整、护理人员的培训、功能锻炼、合理营养、家庭帮助以及给予病人更多的关爱。
　　（2）药物治疗
　　原则：PD的治疗目的主要是延缓疾病的进展，控制疾病的症状，提高病人的生存质量。帕金森病的药物治疗一般遵循以下原则：(1)一般认为对年轻、早期患者的治疗目标是保持或恢复工作能力。(2)有研究表明：在最初看病18个月后，未治疗的帕金森病患者，其健康状况明显受损害。因此，即使在没有功能损害或者轻微损害的早期患者，如果治疗确定有保护作用，无论药物或者手术，应该优先尽快给予[3]。(3)PD的药物治疗属于对症治疗，并且在其应用初期多数都有一些副作用，消化道的症状最常见，如恶心、呕吐等。所以每一种抗PD药物的应用要采取“滴定”的方法：即从小剂量开始，缓慢增加剂量，在可耐受的副作用的剂量范围内，达到最佳的疗效时便以该剂量维持治疗。(4)依据病情个体化选择抗帕金森病药物，如静止震颤选择安坦抗胆碱能药物。(5)抗帕金森病的药物不宜过多，也不宜突然停药。
　　早期神经保护治疗：神经保护治疗可被定义为延缓或阻止神经元变性的一种干预，这种干预以防治黑质细胞死亡为目的。对新近诊断的早期PD病人，如果症状轻微，没有影响到功能，可以先不服药，加强功能锻炼。在可能的情况下，服用一些神经保护剂。抗氧化剂辅酶Q10是目前比较肯定的神经保护剂，研究表明每天用320 mg-1200 mg,可能延缓病情进展。
　　DATATOP研究发现，B型单胺氧化酶抑制剂(MAO-BI)可改善PD的症状，延缓左旋多巴的应用，并存在神经保护的潜在益处。Rasagiline是一种新型的选择性不可逆的MAO-B抑制剂，对早、晚期PD病人症状的改善均有疗效。TEMPO试验表明，Rasagiline有神经保护作用。因此，早期诊断的帕金森病患者可以使用MAO-BI。司来吉兰也可能具有保护作用。
　　对症治疗：迄今为止，最有效的药物治疗方法仍然是左旋多巴的替代治疗，采用美国神经病学会2002年确定的帕金森治疗原则并推荐的治疗方案，被誉为PD药物治疗的“金标准”。自上个世纪60年代后期左旋多巴引入PD的治疗，帕金森病患者的生活质量得到显著改善，延长了患者寿命，降低了死亡率。
　　但在左旋多巴使用的过程中，发现左旋多巴对某些帕金森病症状无效，而且理论上存在加速神经退化的毒性作用。在长期用药2－5年后出现了疗效减退以及远期的副作用，如运动波动，包括剂末现象、开关现象和冻结现象；异动症包括双相异动症和肌张力障碍等。无论如何，与左旋多巴时代之前相比，服用左旋多巴时帕金森病患者的死亡率和致残率大大下降。问题在于，到目前为止，尽管受到远期并发症的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治疗药物。如何服用左旋多巴，获得相对持续的多巴胺能刺激，减少药物诱发的运动障碍的发生率是目前需要解决的问题。
　　多巴胺受体激动剂是目前公认的治疗PD的有效药物。有麦角类衍生物和非麦角类合成多巴胺受体激动药两大类。由于前者的副作用，如协良行导致的心脏瓣膜的纤维化，麦角类药物目前已经不推荐使用。
　　尽管DA受体激动剂疗效不及左旋多巴，但由于该类药物能够推迟左旋多巴的应用和可能存在的神经保护作用，减轻多巴药物的运动并发症，并可能具有神经保护作用，因此在临床上具有一定的优势，现多倾向于作为一线药物治疗年龄小于65岁的早期患者，尤其是对40岁以前发病的年轻病人。目前推荐在帕金森病患者需进行症状治疗时首先选择激动剂。许多研究证明，早期使用多巴胺受体激动剂可以阻止或延缓因多巴药物治疗带来的运动症状波动，因而被广泛地应用于PD早期，由于麦角类多巴胺受体激动剂如培高利特及溴隐亭具有心脏瓣膜纤维化的副作用，现已不作为一线用药。非麦角类的多巴胺受体激动剂如普拉克索及吡贝地尔已作为治疗早期PD的最佳选择。
　　多巴胺和多巴胺受体激动剂哪种药物疗效更好，近年来的争论主要聚焦在所谓的左旋多巴神经毒性和多巴胺激动剂的神经细胞保护作用上，但至今没有确切的结论。由于上述观点多源于体外实验的结果，因此对临床治疗没有重大指导意义。左旋多巴具有毒性作用的观点已基本被抛弃。
　　至于DA受体激动剂和左旋多巴制剂，先用哪种，要根据患者的情况综合考虑。对年龄相对较小，病情较轻的患者可以考虑用DA受体激动剂，反之考虑用左旋多巴制剂。如果单独用药效果不好，可以考虑联合用药，而不应一味增加某一药物的剂量。
　　抗胆碱能药物、金刚烷胺、司来吉兰：这些药物的临床药效较低、因此为非一线类药物，特别是对一些老年人还有降低认知能力的副作用。抗胆碱能制剂一般可用于PD的早期治疗，尤其是当震颤为主要症状时。有证据表明抗胆碱能制剂治疗震颤优于左旋多巴。由于病人对这些药物的耐受性好，一些医生首先选用它们来延迟应用其他多巴胺能药物。
　　（3）药物选择
　　药物选择对早期帕金森病患者的治疗至关重要。疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响，则应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医学体疗，可暂缓用药。但若患者认为疾病已经对他造成影响，则应开始药物治疗。年龄是应考虑的首要因素。
　　老年前期（65岁）患者，无智能减退，可有如下选择：①多巴受体激动剂；②司来吉兰＋维生素E；③金刚烷胺和/或抗胆碱能药，在震颤明显者，而其它抗帕金森病药物不佳时选用抗胆碱能药；④复方多巴＋儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI）；⑤复方多巴：一般在前3种治疗方案效果不佳时加用。但某些患者，有认知功能减退，或因特殊工作之需，需要运动症状获得显著改善，则可作为首选。至于多巴受体激动剂和左旋多巴制剂，先用哪种，要根据患者的情况综合考虑。对年龄相对较小，病情较轻的患者可以考虑用多巴受体激动剂，反之考虑用左旋多巴制剂。如果单独用药效果不好，可以考虑联合用药，而不应一味增加某一药物的剂量。
　　老年期（R65岁）患者，或伴有智能减退者：复方多巴，必要时可加用多巴受体激动剂、B型单胺氧化酶抑制剂（MAO-BI）或COMTI，苯海索尽量不用，尤其是老年男性患者，除非有严重震颤明显影响患者的日常生活能力。
　　3、结语
　　综上所述，帕金森病的治疗没有绝对的固定模式，因为不同患者之间的临床症状可有所不同，有些以震颤型为主，而有些可以少动一强直型为主；不同患者对抗帕金森病药物治疗的敏感性也存在差异，同一患者在不同病情阶段对药物治疗的需求也不一样。
　　总之，帕金森病最重要的治疗原则是遵循个体化治疗。基于科学合理的方案，不仅要能有效改善症状，而且能减缓病程的进展。所选择治疗方案必须符合病人的特殊要求。因此，药物治疗强调个体化治疗和联合用药，以提高患者的生存率和生活质量。