感染相关的肾小球疾病

　　感染相关性肾小球肾炎根据感染源的不同主要分为三大类，细菌感染、病毒感染、真菌及原虫感染所导致的肾小球病。
　　一、细菌感染相关性肾小球肾炎
　　1、链球菌感染后肾炎是细菌感染相关性肾小球肾炎的典型类型，主要发生于儿童和青少年，继发于咽部或皮肤（脓疱病）的链球菌菌株的感染，临床多表现为急性肾炎综合征，预后良好。近十年来感染后肾小球肾炎的病因谱已发生了变化。在发达国家，急性链球菌感染后肾炎的发生率逐渐下降。近期的系列报道显示，链球菌感染所致急性肾炎的比例仅为28～47％，而12～24％的病例分离出了金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌，22％的病例分离出革兰氏阴性菌。非典型的感染后肾小球肾炎多累及免疫受损的成年人，如酒精中毒，糖尿病及药物成瘾患者。儿童典型的急性链球菌感染后肾炎多在数周内自发缓解，而在免疫受损的成年患者，感染后肾小球肾炎的预后欠佳，长期随访发现仅有不到50％的患者可以完全缓解。
　　当诊断存在可疑、或为了评估预后及确定治疗方案时，需要肾活检病理诊断。典型的肾脏病理表现为急性毛细血管内增生性肾小球肾炎，系膜区及毛细血管襻颗粒状免疫复合物沉积。急性肾炎综合征的症状通常持续时间小于2周。有不到4％的儿童链球菌感染后肾炎表现为大量蛋白尿，偶见新月体形成的急进性肾功能不全。儿童患者的急性期预后极好，而老年患者的死亡率可高达20％。尽管链球菌感染后肾炎的长期预后仍存争议，15年的随访观察发现终末期肾脏疾病（ESRD）的发生率仅为1％，但老年持续蛋白尿的患者预后差。
　　针对链球菌感染，目前的治疗仍是首选青霉素（青霉素过敏时选用红霉素），以清除致病菌，减少免疫复合物的形成，预防链球菌在亲属和接触者之间的传播。当链球菌感染后形成的免疫复合物已经导致肾小球损伤，抗生素的应用对于肾炎本身几乎没有帮助。临床表现为严重高血压，充血性心力衰竭的患者（主要见于成人）需要住院治疗，经利尿对症治疗后，高血压及水肿多可好转。持续尿检异常大于6个月的成年患者，特别是尿蛋白大于1g/d，类似于其它表现为蛋白尿的肾小球疾病，则需要接受ACEI或ARB治疗。对于表现为急进性和新月体肾炎的治疗，虽然没有随机对照试验（RCTs）的证据，可考虑使用静脉甲泼尼龙的冲击治疗。
　　2、感染性心内膜炎相关性肾小球肾炎
　　随着抗生素的广泛使用和流行性的改变，感染性心内膜炎相关性肾小球肾炎的自然发展也发生了改变。在美国，感染性心内膜炎的诊断为每年每百万人口40例，而且在老年人群和无基础心脏疾病的人群中日益常见。静脉注射毒品、人工心脏瓣膜置换术及心脏结构性改变也是患病的高危因素。金黄色葡萄球菌代替了草绿色链球菌成为感染性心内膜炎的主要致病菌。金黄色葡萄球菌性心内膜炎相关肾小球肾炎的发病率为22％～78％，静脉注射毒品人群的发病风险最高。肾活检典型病理表现为局灶节段增生性肾小球肾炎，常伴局灶新月体形成。部分患者表现为弥漫毛细血管内增生性病变，伴或不伴新月体形成。本型肾炎的短期预后良好，与使用针对性强的抗生素4～6周、迅速清除感染灶有关。
　　3、分流性肾炎
　　分流性肾炎是是指脑积水患者做脑室－心房(或颈静脉)分流术后，在分流部位发生慢性感染而导致的免疫复合物介导的肾小球肾炎。在脑积水脑室血管分流术后，其肾脏疾病表现为镜下血尿及蛋白尿，多为肾病水平的蛋白尿，偶见血肌酐升高和高血压，可伴有长期发热或慢性感染征象。肾活检典型病理表现为1型膜增生性肾小球肾炎，免疫荧光可见IgG, IgM和C3颗粒状沉积，电镜下见电子致密物在系膜区及内皮下沉积。若感染得到早期诊断及治疗，分流性肾炎的肾脏预后良好。脑室血管分流处的感染率为30％。其中0.7～2％的感染者表现为肾小球肾炎，多出现在分流术后2个月至数年。感染的病原菌通常是表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。延迟诊断所致的抗生素治疗不及时及拔除引流管的延迟，将导致肾脏预后不良。
　　二、病毒感染相关性肾小球肾炎
　　1、丙型肝炎病毒（HCV）感染相关性肾小球肾炎
　　HCV感染是一个公共健康问题，目前全球约有1.3亿至1.7亿人口受到感染。我国也是丙型肝炎高患病率国家，约为3％。丙型肝炎常常引起肝外症状，包括混合性冷球蛋白血症，淋巴细胞异常增生，Sjögren’综合征和肾脏病变。
　　HCV感染累及肾脏最常见的是伴随2型冷球蛋白血症。临床表现为蛋白尿、镜下血尿、高血压、轻度或中度肾脏损害。肾活检最常见的病理类型是1型MPGN。可同时存在小血管和中血管的肾动脉血管炎。免疫荧光下通常显示IgM, IgG, 和 C3 在系膜区和毛细血管壁沉积。电镜显示内皮下可见免疫复合物，可有组织结构样物质为冷球蛋白沉积。除MPGN以外，其他类型的肾小球病包括IgAN、MN、感染后肾炎、血栓性微血管病、FSGS、纤维触须样免疫性肾炎。即使没有临床和/或生物学证据的肝脏疾病患者，伴有蛋白尿和2型冷球蛋白血症（混合性多克隆IgG,单克隆IgM,RF阳性的冷球蛋白）都应该检测HCV及HCV-mRNA,除外丙型肝炎病毒的感染。同样，HCV感染的患者应该每年检测蛋白尿、血尿和肾功能，以明确有无HCV相关肾炎的存在。
　　对HCV相关性肾病的治疗目的是降低或消除HCV复制，减少因HCV所致免疫复合物的形成和在肾小球的沉积（包括冷球蛋白）。目前缺乏循证医学证据和安全有效的药物来治疗伴CKD患者的HCV感染。但我们可以借鉴对非CKD人群的抗HCV治疗方法。在CKD1期、2期时，抗病毒治疗方案同一般人群，用聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合抗病毒治疗，并根据病人的耐受情况，逐步增加利巴韦林的剂量。对于CKD3期、4期和5期未透析患者，用聚乙二醇干扰素单药物治疗，且根据肾功能水平调节剂量。利巴韦林主要经肾脏排泄，并易在红细胞内蓄积，导致溶血性贫血，在GFR<50ml/min时不推荐应用。伴HCV感染和混合性冷球蛋白血症（IgG/IgM）、有肾病范围的蛋白尿或进展性肾病、或急性复发性冷球蛋白血症者，可以考虑在抗病毒治疗的同时应用甲基强的松龙和/或免疫抑制剂、血浆置换等。
　　HCV相关肾炎最好的长期预后指征是停止抗病毒治疗后6个月持续的病毒学检测阴性（定义为HCV-mRNA转阴）。
　　2、乙型肝炎病毒（HBV）感染相关性肾炎
　　大约世界人口的1/3既往或现在有感染乙型肝炎病毒的血清学证据，3.5亿人存在慢性感染，使HBV成为最常见的人类病原体之一。伴乙肝病毒感染的患者是否可能发展为肾病目前还不能预测。乙肝病毒相关肾炎的类型包括：膜性肾病、膜增生性肾炎、局灶节段肾小球硬化、IgA肾病。膜性肾病是最常见的乙肝病毒介导的肾炎类型，特别是在儿童，有较高的自然缓解率和较好的预后。乙肝病毒介导的肾炎在成人，通常是进展性的。伴肾病综合征和肝功能异常的患者预后更差。
　　目前的研究证据证明应用干扰素或核苷类似物治疗乙肝病毒（HBV）感染是有效的。如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦，在长期随访（2年至5年）的临床资料或随机对照研究中其抗病毒疗效已经得到评估和肯定。然而目前还没有资料证明这些抗HBV感染的药物在HBV相关肾炎的疗效，没有治疗乙型肝炎病毒介导肾炎的RCT研究，因此基于证据的治疗建议或指南还没有建立。同一般人群的临床实践指南一样，HBV相关肾炎的病人也应遵循标准的临床实践指南治疗HBV感染，抗病毒药物根据肾功能状况调整剂量。但对于有大量蛋白尿的患者，是否加用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，目前没有严格的循证医学证据，只有少数、单中心的临床观察性研究认为在没有HBV复制的情况下，可以短时、小剂量的加用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗，并在治疗中密切监测HBV复制指标。
　　3、人类免疫缺陷病毒感染相关性肾炎（HIVAN）
　　全球大约每年有5百万人感染HIV。肾病在艾滋病患者中是一种较常见的并发症。HIV相关性肾病是CKD患者伴有HIV最常见的诱因，非洲尤为常见。如果不治疗，HIV相关肾病很快进展到终末期肾病。肾脏病理常表现为塌陷型局灶节段性肾小球硬化，小管呈微囊状改变。在电镜下显示有很多管网状结构。HIV患者中，伴有蛋白尿或者肾功能下降者预后不佳或增加死亡。RCT的数据表明，高效的抗逆转录病毒疗法（Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART）有利于保护和改善HIV患者的肾功能。因此KDIGO临床指南建议所有HIV感染的患者无论CD4数量多少，都应该开始接受抗逆转录病毒疗法（1B）。随着HAART治疗，HIV病毒负荷量减少，肾功能改善；HIV病毒负荷量增加，肾功能恶化。证实在HIV疾病进展中，艾滋病病毒-1的复制是肾脏功能慢性损伤的独立危险因素。
　　4、此外，EB病毒、柯萨奇病毒B、 ECHO病毒、巨细胞病毒、水痘病毒、带状疱疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、流感病毒等感染也可导致肾小球肾炎的发生。
　　三、原虫感染相关性肾小球肾炎
　　血吸虫、丝虫、疟原虫等原虫、蠕虫感染也可引起不同类型的肾小球肾炎。
　　血吸虫病是一种人和动物都能传染的慢性感染性寄生虫病。在亚洲、非洲和南美洲常见。血吸虫的生活史比较复杂。成虫寄生在人、牛、猪或其它哺乳动物的肠系膜静脉和门静脉的血液中。血吸虫性肾病有5种肾小球病理类型。1型是最早期最常见的损伤，临床表现为无症状性蛋白尿，病理特点为系膜区IgM、C3和血吸虫抗原的沉积，光镜下为系膜增生、轻微病变、局灶或弥漫增生。2型病变更常见，多表现为肾病综合征，毛细血管内有C3和血吸虫抗原的沉积，肾小球内呈渗出性病变，多伴有沙门氏菌感染。3型临床表现为蛋白尿、高血压、肾功能不全，病理示肾小球系膜毛细血管病变，有IgG、C3的沉积，晚期有IgA的沉积。4型为局灶节段性病变，有IgG、IgA、IgM的沉积，表现为大量蛋白尿、高血压和肾功能进行性下降。5型进展至淀粉样变，蛋白尿、肾功能异常，血压多不升高。新发的、恶化的肾病综合征患者多存在沙门氏杆菌联合感染。
　　丝虫性肾炎病理表现为弥漫性肾小球病变，包括MPGN、MCD和慢性硬化性肾炎、塌陷性FSGS；可以在小动脉、肾小球、小管周围毛细血管腔内、小管和间质发现有微丝蚴存在。疟原虫感染通常引起急性肾损伤或增生性肾小球肾炎，包括MN和MPGN。
　　对于各种原虫、蠕虫感染所致的肾小球肾炎首先是以充足的剂量和足够疗程的抗寄生虫药物治疗，以根除病原微生物，有助于预防或减轻肾脏病变。糖皮质激素或免疫抑制剂不建议用于原虫感染性肾炎的治疗
　　小结
　　在感染相关性肾小球肾炎的治疗中，首先最重要的就是根据病原菌选用针对性强的抗感染治疗，并且根据肾功能的状况调整抗感染药物的剂量和疗程；在有大量蛋白尿、或肾病综合征时，如果临床判断没有活动性感染病灶或病毒复制时，可根据肾脏病变的程度适时、适度地应用糖皮质激素和/或免疫抑制剂。