脑萎缩系多因性的。由遗传、脑外伤、中毒后遗症、脑梗塞、脑炎脑膜炎、脑缺血、缺氧、脑血管畸形、脑部肿瘤、脑中风、癫痫长期发作、烟酒过度、营养不良、甲状腺功能病变、脑动脉硬化、煤气中毒、酒精中毒等引起脑实质破坏和神经细胞的萎缩、变形、消失，其中最主要的致病因素是脑血管长期慢性缺血而造成的。
人类从胚胎发育开始到步入暮年，无论从机体的宏观还是微观的各个方面都在不断地进行物质代谢与能量代谢以获取营养并清除不利于自身生理功能的有害因素，从而使自己更适应于不断变化的机体内外环境。完成这一功能的关键必须有丰富的氧，即在有效的血液循环下，有足够的红细胞携带氧而在其功能和形态方面受损。而当这种损伤还不致引起其生理功能有严重改变时，即出现了健康人的衰老，若发生在人类的脑组织即为健康老年人的脑萎缩。老年人红细胞变形能力下降，则微血管的有效血液灌注不足，脑组织处于慢性缺血、缺氧状态，脑细胞形态及功能必将受到影响，即形成脑萎缩。
同时，血脂异常在造成老年脑萎缩者，脑循环灌注不良起着重要的作用。还有研究发现显著白质萎缩者高血压发生率明显高于显著皮质萎缩者，由此分析，动脉粥样硬化及高血压小动脉硬化在老年性脑萎缩的形成中均有一定作用，大脑皮层主要由脑内大的血管分支供血，皮层区有丰富的毛细血管网，当红细胞变形能力下降时，红细胞通过毛细血管的量下降，不能输送足够的氧满足皮层神经元代谢需要，即发生了皮层萎缩。
脑白质主要由中小动脉供血，而高血压者易于发生小动脉透明性变，纤维素样坏死、硬化，导致小动脉管壁的增厚，弹性下降，血管阻力增加，血流灌注不足，高脂血症更加重了动脉硬化的形成。因此，认为高血压、高血脂可能为脑白质萎缩的一个原因。假如上述脑皮质萎缩和脑白质萎缩的原因同在，就有可能既有白质萎缩又有皮质萎缩，且随着时间的推移，混合性脑萎缩的患者会增多。
脑萎缩的病变可见脑回变平，脑沟增宽，脑室脑池扩大，脑重量减轻。多见大脑皮质萎缩，因部位和涉及范围不同又可分为局限性和弥漫性脑萎缩。
