多囊卵巢综合症的诊断和治疗指南

　　多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是妇科内分泌临床常见的疾病，在我国有着庞大的患者群。PCOS临床表现异质性，不但严重影响患者的生殖功能，而且雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌发病率增加，相关的代谢失调包括高雄激素血症、胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病危险也增加。PCOS至今病因尚不明确，诊断标准不统一，治疗药物的使用方案混乱，对远期并发症也缺乏合理的防治措施。
　　一、PCOS概述
　　　PCOS占生育年龄妇女的5％～10％（中国尚无确切患病率报道），占无排卵性不孕症患者的30％～60％。目前，我国尚缺少全国性、大样本、多中心的研究结果。PCOS的确切病因尚不清楚，有研究认为，其可能是由于某些遗传基因与环境因素相互作用引起的。
　　1、遗传因素：PCOS有家族聚集现象，被推测为一种多基因病，目前的候选基因研究涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等。
　　2、环境因素：宫内高雄激素、抗癫痫药物、地域、营养和生活方式等，可能是PCOS的危险因素、易患因素或高危因素，尚需进行流行病学调查后，完善环境与PCOS关系的认识。
　　二、PCOS的诊断
　　在现阶段推荐2003年欧洲人类生殖和胚胎学会与美国生殖医学学会的专家会议推荐的标准，在中国使用，待中国国内的流行病学调查和相关研究有了初步结果之后，再斟酌是否对此诊断标准进行修正。
　　1、PCOS诊断标准：（1）稀发排卵或无排卵；（2）高雄激素血症的临床表现和（或）高雄激素血症；（3）卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢中直径2～9 mm的卵泡≥12个，和（或）卵巢体积≥10 ml；（4）上述3条中符合2条，并排除其他致雄激素水平升高的病因：先天性肾上腺皮质增生、柯兴综合征、分泌雄激素的肿瘤等，以及其他引起排卵障碍的疾病如：高泌乳素血症，卵巢早衰和垂体或下丘脑性闭经，以及甲状腺功能异常。
　　2、标准的判断：（1）稀发排卵或无排卵：①判断标准：初潮2～3年不能建立规律月经；闭经（停经时间超过3个以往月经周期或≥6个月）；月经稀发，即周期≥35 d及每年≥3个月不排卵者(WHO Ⅱ类无排卵)；②月经规律并不能作为判断有排卵的证据；③基础体温（BBT）、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法有助于判断是否有排卵；（2）雄激素水平升高的临床表现：痤疮（复发性痤疮，常位于额、双颊、鼻及下颌等部位）、多毛（上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发）。（3）雄激素水平升高的生化指标：总睾酮、游离睾酮指数或游离睾酮高于实验室参考正常值；（4）多囊卵巢（PCO）诊断标准：一侧或双侧卵巢中直径2～9 mm的卵泡≥12个，和（或）卵巢体积≥10 ml。
　　3、PCOS诊断的排除标准：排除标准是诊断PCOS的必须条件，如泌乳素水平升高明显，应排除垂体瘤，20％～35％PCOS的患者可伴有泌乳素轻度升高；如存在稀发排卵或无排卵，应测定卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平，排除卵巢早衰和中枢性闭经等；测定甲状腺功能，以排除由于甲状腺功能低下所致的月经稀发；如高雄激素血症或明显的高雄激素临床表现，应排除非典型性肾上腺皮质增生（NCAH）、柯兴综合征、分泌雄激素的卵巢肿瘤等。
　　4、青春期PCOS诊断标准：由于难以鉴别生理状态与PCOS状态的区别，且尚缺乏循证医学的证据，目前缺乏统一的诊断标准。
　　三、PCOS的合并症
　　PCOS常伴有肥胖、代谢综合征和胰岛素抵抗。
　　四、PCOS的治疗
　　PCOS患者无论是否有生育要求，首先均应
　　进行生活方式调整，戒烟、戒酒。肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼，降低全部体重的5％或更多，就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗。减轻体重至正常范围，可以改善胰岛素抵抗，阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂和心血管疾病等代谢综合征。
　　（一）调整月经周期
　　PCOS患者的月经不规律可以表现为月经周期不规律、月经稀发、量少或闭经，还有一些出血是不可预测的，调整月经周期，可以保护子宫内膜，减少子宫内膜癌的发生。
　　1、口服避孕药：可选择各种短效口服避孕药，其中孕激素，可使子宫内膜转换，从而减少子宫内膜癌的发生。常规用法是在自然月经或撤退出血的第1～5天服用，每日1片，连续服用21日。停药约5 d开始撤退性出血，撤退出血第5天重新开始用药。或停药7 d后重复启用。至少3～6个月，可重复使用。口服避孕药可纠正高雄激素血症，改善雄激素水平升高的临床表现；同时可有效避孕，周期性撤退性出血还可改善宫内膜状态，预防子宫内膜癌的发生。但需特别注意的是：PCOS患者是特殊人群，常常存在糖、脂代谢紊乱，用药期间应监测血糖、血脂变化；另外对于青春期女孩性应用口服避孕药前应进行充分的知情同意；服药前需排除口服避孕药的禁忌证。
　　2、孕激素：对无明显雄激素水平升高的临床和实验室表现，且无明显胰岛素抵抗的无排卵患者,可单独采用定期孕激素治疗，以周期性撤退性出血改善宫内膜状态。常用的孕激素有安宫黄体酮（medroxyprogesterone ,MPA）、微粉化孕酮(micronized progesterone,其他名称：琪宁）、地屈孕酮（其他名称：达芙通）、黄体酮等。常规用法是在月经周期后半期MPA 6 mg/d，或琪宁200 mg/d，或地屈孕酮10～20 mg/d，每月10 d，至少每两个月撤退出血1次；撤退出血可以肌内注射黄体酮5～7 d，如长期应用仍需肌内注射10 d以上才能保护子宫内膜。使用孕激素的优点是（1）调整月经周期，保护子宫内膜，预防子宫内膜癌的发生；（2）可能通过减慢黄体生成素（LH）脉冲分泌频率，在一定程度上降低雄激素水平；（3）适用于无严重高雄激素血症和代谢紊乱的患者。
　　（二）高雄激素血症的治疗
　　各种短效口服避孕药均可用于高雄激素血症的治疗，以复方醋酸环丙孕酮（其他名称：达英-35）为首选；其可通过抑制下丘脑-垂体LH分泌，而抑制卵泡膜细胞高水平雄激素生成。通常痤疮需治疗3个月，多毛需治疗6个月，但停药后雄激素水平升高的症状将恢复。
　　（三）胰岛素抵抗的治疗
　　二甲双胍适用于治疗肥胖或有胰岛素抵抗的患者；二甲双胍通过增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖原产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，预防代谢综合征的发生。常规用法是：500 mg，每日2～3次，治疗时每3～6个月复诊，了解月经和排卵恢复情况，有无不良反应，复查血清胰岛素。如果月经不恢复，仍须加用孕激素调经。二甲双胍为B类药，药品说明上并未将妊娠后妇女列为适应人群，妊娠后是否继续应用，需根据患者具体情况和内分泌科医生建议慎重决定。二甲双胍的副作用最常见的是胃肠道反应，如腹胀、恶心、呕吐及腹泻，这些症状为剂量依赖性，2～3周逐渐加至足量及餐中服用药物可减少副作用。严重的副作用是可能发生肾功能损害和乳酸性酸中毒。须定期复查肾功能。
　　（四）促排卵治疗
　　为促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠，常需进行促排卵治疗。
　　1、一线促排卵治疗：（1）枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate, CC）：从自然月经或撤退（黄体酮20 mg，每日1次，肌内注射 3 d）出血的第5天开始，50 mg/d，共5 d，如无排卵则每周期增加50 mg/d直至150 mg/d。有满意排卵者不必增加剂量，如卵泡期长或黄体期短说明剂量可能低，可适当增加剂量；疗效判断可测试和记录BBT，但为防止过多卵泡生长或观察确切疗效也可采用经阴道或直肠B超监测卵泡发育。枸橼酸氯米芬具有弱的抗雌激素作用，可影响宫颈黏液，精子不宜生存与穿透；还可影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利于胚胎着床，可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素；另外枸橼酸氯米芬还可引起血管舒缩性潮热、腹部膨胀或不适、胸部疼痛、恶心和呕吐、头痛和视觉症状，偶有患者不能耐受此药。
　　2、二线促排卵治疗：（1）促性腺激素：常用的促性腺激素为人绝经期促性腺激素（hMG）、高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组FSH（r-FSH）。适用于耐枸橼酸氯米芬的无排卵不孕患者（已除外其他不孕原因）；具备盆腔超声及雌激素监测的技术条件，并具有治疗卵巢过度刺激综合征（OHSS）和减胎技术的医院；禁忌证包括：血FSH水平升高，提示卵巢性无排卵；无监测卵泡发育和排卵技术条件的医院。用法：低剂量逐渐递增的FSH方案和逐渐减少的方案。使用促性腺激素的并发症有：多胎妊娠、OHSS。故在使用促性腺激素的过程中，需要反复超声和雌激素监测。文献报道，直径＞16mm卵泡4个或4个以上时，发生多胎妊娠和OHSS的可能性极大提高，应取消该周期。（2）腹腔镜下卵巢打孔术（laparoscopic ovarian drilling，LOD）：主要用于枸橼酸氯米芬抵抗、因其他疾病需腹腔镜检查盆腔、随诊条件差，不能进行促性腺激素治疗监测者，建议选择体重指数（BMI）≤34 kg/m2，LH＞10 U/L，游离睾酮水平高的患者作为治疗对象。LOD的促排卵机制为，破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体-卵巢轴，使血清LH及睾酮水平下降，增加妊娠机会，并可能降低流产的危险。LOD可能出现的问题有，治疗无效、盆腔粘连、卵巢功能低下。
　　（五）体外受精-胚胎移植
　　1、适应证：以上方法促排卵失败的患者。
　　2、机制：通过促性腺激素释放激素降调节垂体，抑制内源性FSH和LH分泌，降低高水平LH的不良作用，改进卵巢对hMG或FSH的反应，
　　3、可能出现的问题及解决方法：获得的卵子数多、质量不佳、成功率低、OHSS发生率高，解决方法是取卵受精后可不在本周期雌激素水平高时移植胚胎，冷冻保存后在下个自然周期移植，或行未成熟卵母细胞的体外成熟（in vitro maturation, IVM）。