糖尿病肾病和C反应蛋白研究的进展

　　目的：探讨C反应蛋白(CRP)与糖尿病肾病(DN)发生、发展的相关性研究。方法 归纳、分析近年来CRP与DN的研究进展。
　　结果：CRP是与DN发生、演变和发展都有关的促炎因子，并参与炎症反应。
　　结论：CRP水平显著升高，可能是DN患者体内长期低度炎症反应的结果；CRP是预测DN进展的一个重要指标；检测CRP对DN的诊断和疗效评估具有一定的意义。
　　关键词：糖尿病肾病；糖尿病；C反应蛋白；炎症因子
　　一、CRP在DN中的意义
　　糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是由于糖尿病所导致的特异性肾脏损害，是糖尿病(DM)常见和严重的并发症之一。随着DN发病机制及防治研究的深入，炎症因子所致的微血管病变尤其受到重视，为现代诊断治疗提出了新方向。C反应蛋白(CRP)是一种非特异性炎性的敏感标志物。在炎性反应、组织损伤后6～12 h CRP浓度可升数十倍，甚至百千倍。此反应不受放疗、化疗、糖皮质激素治疗的影响。在CRP与DN探索及研究发现：CRP直接参与炎症过程，且与血管病变及尿微量白蛋白的呈正相关，并认为DN是一种炎症性疾病。故检测CRP水平可监测DN的发生与发展。Mogensen建议将DN的自然史分为5期，在Ⅲ期以前，患者在临床上尚无明显肾脏损害表现，肾脏损害病理改变尚可逆转，若及时进行有效治疗，可以延缓或阻止DN进展?。
　　二、CRP参与DN过程中炎症反应的机制
　　CRP是一种急性时相反应蛋白，与全身及局部炎性状态有关。CRP可通过多种途径导致肾脏损伤：高浓度CRP直接参与全身或局部炎症反应，损伤血管内皮细胞，促进其增生、迁移，增加血管阻力，促进动脉硬化，还可加重肾小球高滤过、高灌注状态，并使肾小管上皮细胞活化，产生致纤维化因子，导致小管间质纤维化，引起肾脏损伤。综合分析可以肯定炎症过程参与DN的致病过程，CRP为DN的危险因素之一，其机制有待更深入细致地研究。
　　三、CRP与DN相关研究
　　3.1CRP引起DN的机制 DN延续了DM的微血管病变的病理基础，其病理本质是由内分泌系统损害扩展到血液循环、泌尿、免疫等多系统损害的低度炎症反应性疾病的过程。CRP引起DN的机制可能为：(1)通过局部炎症导致血管内皮细胞损伤或功能障碍，诱发微血管的病变；(2)降低内皮型一氧化氮合酶的生物学活性及表达；(3)参与氧化应激，增强单核细胞对血管内皮的粘附及浸润；(4)刺激血管内皮释放炎症因子及单核细胞趋化因子等，引起组织损伤；(5)激活机体凝血系统和补体系统，打破机体凝血和纤溶系统的平衡，引发血管病变。
　　3.2 CRP检测在DN临床中的实用价值 DN起病隐匿，难以确诊肾脏的早期损害，加之内外环境因素影响，不易通过CRP阐释DN患者的复杂病情。由此联合相关炎症因子及细胞因子参与检测，可更准确、更合理地结合临床。CRP既为预测肾损伤及损害程度的指标，同时还可联合血清D一二聚体、纤维蛋白原、内皮素等检测提高DN早期诊断的灵敏度，且快捷。总之，CRP可作为清晰可靠的炎症判定指标及检验治疗靶向正确性及疗效的参考。同时，加强联合相关炎症因子及其受体调节与信号转导通路机制的研究可能为DN的治疗提供全新的理论基础。
　　3.3影响CRP的其他因素 在DN过程中，常见影响CRP的因素：肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征。以上均可间接地加剧炎症反应及代谢紊乱作用，引起血管内皮功能紊乱及胰岛素敏感性降低等，从而加剧炎症反应与并发症之间形成恶性循环，加速DN恶化，最终导致DM、DN并发症终点事件的发生。故积极干预治疗可延缓DN进程。
　　3.4西医药对CRP与DN的干预及治疗 DN患者CRP升高相关机制有：慢性炎症、胰岛素抵抗、高血糖等。临床通过血压和血糖控制、透析、胰岛素治疗、降蛋白等抗炎治疗，可以直接或间接降低DN患者体内的炎性反应程度、延缓了肾脏病变的发展。随着对DN炎症机制的认识，对于ACEI、ARB、他汀类、噻唑烷二酮类、麦考酚吗乙酯、雷公藤、维甲酸等药物研究中发现，它们肾保护的作用之一来源于抗炎效应。西医药在针对干预CRP研究尚处于萌芽阶段，治疗范围窄且过于要求指标标准化，造成应用药品繁多、达到临床治疗效果的同时往往带来诸多的不良反应。
　　3.5中医药对干预DN的CRP研究 中医学认为DN病程长，久病伤阴耗气，多虚多瘀血，故治疗多以益气养阴、化痰逐瘀法。临床观察表明，应用改良保肾方Ⅱ号等方药，以及单味药黄芪、川芎、辛夷，均可改善DN患者临床症状，减少尿清蛋白排泄率，抑制内皮细胞炎症因子，降低CRP以改善肾脏慢性炎症。此外，中药配合常规西药治疗效果也是肯定的。随着对DN炎症机制的深入，寻找疗效良好且具有低损害或不损害肾功能的抗炎药，将成为中医药治疗DN的机遇和优势，也提出新的问题和要求。这将推动中医药与实验检测相关联性研究，也将为CRP与DN治疗开拓新途径。
　　3.6 CRP与DN的进展及预后  高水平的CRP不仅参与了DN患者的代谢异常和肾衰竭的进展，也是病死率的独立预测因素。DN高死亡率和高致残率主要由于炎症反应加剧中、小血管病变及并发症引起。
　　四、中医证型与CRP相关性研究
　　DN患者中医证型分布与炎症指标CRP的研究发现，CRP水平随着证型由阴虚燥热、脾肾气(阳)虚、气阴两虚、阴阳两虚的演变，而逐渐升高。且CRP水平正常以气阴两虚为主；CRP水平升高以阴阳两虚为主，机体处于阳虚状态中呈现“寒”、“沉静”的一面，在微血管内，表现为“非感染性炎症反应”。随着医学的进步和要求，以中医辩证施治角度为基点，参考CRP指标对DN病势及预后进行检测和评估，是比较直观的辅助方法，这并不存在着中医西化，而是中西医学结合，可以更好地发挥中医药治疗DN的优势。
　　五、检测CRP在诊断DN优势
　　DN的诊断要点是基于空腹血糖(FG)、口服葡萄糖耐量(OGTT)、微量蛋白尿(MA)、尿白蛋白排泄率(UAER)。FG、OGTT用于诊断DM。MA是诊断DN的金标准，但适用于临床肾病期。UAER适用于早期肾病期(早期DN)诊断，但在高血糖或高血压、尿血、运动、心衰、使用抗压药物时可以变化。在Mogensen建议的DN自然史5期中，Ⅰ、Ⅱ为临床前期(尚无明显肾脏损害的表现)，如能进行有效地干预治疗，可望能逆转白蛋白尿和阻止或延缓DN的进展。炎症因素存在于DM及DN中，且在DN患者体内更明显。提示：CRP检测对早期DN的诊疗尤为重要意义。同时CRP是心血管并发症(冠心病)的最强的独立预报因子。从肾已损害的检测角度：转铁蛋白、免疫球蛋白可能较U-MA更早反应肾损害，微球蛋白、内皮素等都有助于早期DN诊断及预后，但均有待更大系列的研究证实。目前DN早期诊断指标中最可信仍以MA为标准。MA的病理生理机制是微血管病变过程中炎症反应(CRP)所造成全身性内皮细胞功能障碍(损伤)，而内皮细胞功能障碍可能是系统炎症反应与MA之间的中间环节。提示：在DN的发生、发展中CRP水平升高先于MA。若从未出现肾损害或即将进展肾损害的角度与肾已损害后的检测指标相比较，MA检测意义趋于诊断和预后，而后者凸显出治未病(未病先防；既病防变)的理念，可指导临床更早更大限度地阻止、控制甚至逆转早期肾功能损害的进展。正因CRP是非特异性炎性的敏感标志物，定期复查CRP对DN病情全面综合评估有着重要的意义。
　　小结：
　　近年来CRP与DN的研究虽然很多，但由于研究资料与方法缺乏标准，造成学术广度和深度的有限性，成为研究进展的最大阻力。尽管这是亟待解决的问题，但就CRP对于血管炎性反应的敏感性和对内皮系统的干预而言，仍然证实了它是未被充分利用的指标。同时，CRP单一科研临床意义往往有限，多元联合检测更具可靠。DN机制尚未完全阐明，随着对CRP与DN研究的深入可能进一步揭示DN的发生机制以及CRP在其中所起的作用，并为DN的早期诊疗提供崭新靶向和机会，及早发现并有效防治DN。