1.遗传：
遗传的因素，有遗传性的患者有5%-10%，这一般称为家族性肌萎缩性侧索硬化，成年型属常染色体显性遗传，青年型为常染色体显性或隐性遗传，临床上与散发病例难以分别。
2.长期不运动：
废用性肌萎缩上运动神经元病变系由肌肉长期不运动引起，全身消耗性疾病如甲状腺功能亢进、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。
3.中毒：
中毒的因素，兴奋毒性神经递质。经过调查，一些患者转运功能丧失是由于运动皮质内转运体mRNA转录副本异常连接异常所致。
4.免疫：
免疫的因素，尽管MND患者血清曾检出多种抗体和免疫复合物，但尚无证据表明这些抗体可选择性以运动神经元为靶神经因子。现在认为，MND是不属于神经系统自身免疫病的。
5.疾病因素：
肌源性肌萎缩常见于肌营养不良、营养不良性肌强直症、周期性麻痹、多发性肌炎、外伤如挤压综合征等、缺血性肌病、代谢性肌病、内分泌性肌病、药源性肌病、神经肌肉传递障碍性肌病如重症肌无力等。
肌肉萎缩的出现主要是脊髓和下运动神经元病变引起。见于脊椎椎骨骨质增生、椎间盘病变、脊神经肿瘤、蛛网膜炎、神经炎、神经丛病变、脊神经肿瘤、蛛网膜炎、神经炎、神经丛病变、神经损伤、脊髓空洞症、运动神经元性疾病、格林-巴利综合征、脑部病变和脊髓病变导致的废用性肌肉萎缩症等。
肌肉萎缩的原因还常见于肌营养不良、营养不良性肌强直症、周期性麻痹、多发性肌炎、外伤如挤压综合征等、缺血性肌病、代谢性肌病、内分泌性肌病、药源性肌病、神经肌肉传递障碍性肌病如重症肌无力等，这些因素的存在都会导致肌肉萎缩的发生。
