棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶(ALK)的细胞内酪氨酸激酶结构域，重排为EML4-ALK，导致异常酪氨酸激酶表达。2007年Soda首次在非小细胞肺癌患者术后标本中检测到EML4-ALK重排融合。此后，美国、日本、韩国及中国香港均有报道，但在未经选择的NSCLC中，EML4-ALK阳性检出率较低，约1.5-6.7％。
为了提高该融合基因的检出率，Shaw等设定研究入组的患者必须具备两种或更多的下列特征：女性、亚裔、无或仅少量吸烟史、腺癌。结果显示141例患者中19例(13％)为EML4-ALK阳性，如果不吸烟或仅少量吸烟者/和不伴有EGFR突变者，EML4-ALK阳性率分别高达22％和33％，这也是迄今报道EML4-ALK检出率最高人群。这项研究结果提示我们，EML4-ALK筛选工作必须有所侧重，上述这些EGFR-TKI治疗优势而不敏感人群实质上蕴藏着新的分子事件，而在临床实践中，亦可能就是未来ALK靶向治疗的目标人群。
从既往研究和上述两篇文献结果看，EML4-ALK融合基因阳性患者在东西方人群或不同种族、国家间没有较大差异，临床病理特点相似，阳性几乎出现在不吸烟或轻度吸烟、腺癌患者中。至于年龄和性别在单个中心研究中显示的差异还需要在更多样本中验证。
目前EML4-ALK研究现状和值得关注的是：
1、不同融合基因类型是否具有不同的临床特征及治疗反应和预后 EML4-ALK由第2号染色体短臂插入引起，迄今已发现多种变异类型。来自日本的Takahashi等研究发现新的融合基因类型，但由于例数较少，并未反映更多信息，所以我们非常期待随着今后检测人群的更加广泛，能够明确不同的融合基因类型是否具有不同的临床特征及治疗反应和预后。
2、单中心回顾性研究 Takahashi等的研究纳入了超过300例的患者进行检测，是目前已报道的最大宗样本分析。但既往绝大部分为单中心、回顾性研究。为了避免人种、地域及临床多种因素不平衡造成的偏倚，今后急需多中心、大样本前瞻性研究。
3、各家中心检测方法不一 正像所有的检测指标初始阶段一样，我们须谨慎、客观分析由于各中心检测方法不同显示的结果差异，并从中优化最佳检测技术，尽快实现标准化和普及，使之结果具有可比性。
4、EML4-ALK的预后价值还待确定 目前有关EML4-ALK的研究工作尚刚起步，虽有结果显示携带融合基因的患者预后较好，但大部分研究仅涉及融合基因与NSCLC临床病理分子特点的相关性分析;且已有的研究对预后的分析也会因样本量小，尤其是融合基因阳性病例数少受到局限，加之早期病例随访时间短，晚期病例治疗多样复杂直接影响预后，故EML4-ALK对NSCLC的预后影响还需更深入观察。
5、EML4-ALK是单独抑或关联的分子事件 2007年日本研究者在部分腺癌中发现ALK基因与EML4基因融合所形成的染色体重排可以导致肺腺癌。那么我们不解EML4-ALK阳性是肺腺癌的起因还是结果?还有EGFR和K-ras野生型与EML4-ALK基因重组是同一分子事件的必然，还是不同分子事件的巧合?以上问题还需在更广泛人群(包括不同种族、年龄、性别、病理类型和疾病的不同阶段)中检测除EML4-ALK以外更多的分子指标，以发现和揭示这些不同分子事件的本质和彼此间的关联。
虽然现有研究显示非选择NSCLC携带EML4-ALK的阳性患者比例很低，但由于其独特的临床特征和分子病理特点，我们称其为小概率大意义的分子事件并不为过，其临床意义和研究启示在于：
1、 EML4-ALK阳性患者的临床特征与EGFR突变者相似，但前者并不能从EGFR-TKI靶向治疗中获益。故对拟行TKI治疗的患者，可以首先检测KRAS突变状态，排除阳性后对KRAS阴性者进行EGFR突变检测;若EGFR突变阳性，选择TKI治疗，阴性则继续行EML4- ALK检测;若EML4-ALK阳性者，需要尝试针对ALK的靶向治疗。由此，我们认为EML4-ALK便是对NSCLC基因变异分步检测的进一步丰富和完善，也希望在此系统精细鉴定基础上，具备不同分子特征的患者得以接受最个体化的治疗。
2、由于有明确的靶点和作用机制，针对ALK基因的小分子抑制剂Crizotinib(PF02341006)在Ⅰ期临床试验中就显示出良好疗效。在刚刚落幕的第46届ASCO年会上，Bang 等报告了Crizotinib治疗晚期NSCLC的临床试验结果。该研究采用荧光原位杂交技术(FISH)检测患者是否携带ALK融合基因，共入组了82例携带ALK融合的NSCLC患者，既往接受治疗的中位次数为3次。
所有患者均口服Crizotinib 250mg bid。结果显示，客观缓解率为57％，缓解持续时间1-15个月。>90％的患者肿瘤缩小大于30％。8周疾病控制率(DCR)为87％，约72％的患者6个月时无疾病进展。研究者认为，对于携带EML4-ALK融合基因的MSCLC患者，Crizotinib治疗的缓解率高，且安全性良好。目前， Crizotinib相关的多项临床试验正在进行中，我们期待分子靶向治疗的又一新成员早日面世。
与其他分子靶标和靶向药物相比，EML4-ALK的研究历程才刚开始，虽然工作还有许多不尽人意，但现有的结果着实让我们为之振奋和欣喜。因为仅仅几年的时间，我们就走完了EGF→EGFR→EGFR-TKI近乎40年的历程。我们有理由相信,EML4-ALK融合基因作为具有独特临床特征肺癌的又一分子标志物，昭示着针对ALK的靶向治疗将促使肺癌个体化治疗更加精准有效和逐步走向成熟完善。
