高尿酸血症和代谢综合征

　　1、典型病例
　　作为内分泌科医生，我们的临床工作中经常会遇到这样的病人：病例1：因突发足第一趾关节红肿、剧痛、行走障碍就诊于骨科或风湿免疫科门诊，经各项检查最后明确诊断：高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）合并痛风性关节炎；病例2：无任何症状，健康体检血尿酸水平男性高于420umol/L，女性高于357 umol/L，经复查仍达到此标准，诊断：无症状高尿酸血症。病例3： 2型糖尿病患者同时伴有高血压，高脂血症、肥胖、冠心病、脑梗塞，生化检查中往往会发现血尿酸水平也增高，补充诊断：高尿酸血症。
　　以上3个病例都涉及到了2个关键词：血尿酸  高尿酸血症。血清尿酸（UA）检查通常是血生化肾功能项目之一，是反映肾功能受损程度的一项指标。UA是人体嘌呤代谢的产物。人体嘌呤来源有2种，内源性为自身合成或核酸降解（约600mg/d），约占体内总尿酸量的80％；外源性为摄入嘌呤饮食（约100mg/d），约占总量的20％。正常状态下体内尿酸池为1200mg，每天产生UA约750mg，排出约800-1000mg，30％从肠道和胆道排泄，70％经肾脏排泄。正常情况下，人体每天UA的产生和排泄基本上保持动态平衡，凡是影响血UA生成和（或）排泄的因素均可以导致血UA水平增加，成为HUA，如急、慢性肾炎、肾病、肾结石、痛风以及白血病、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症等。
　　2、高尿酸血症的流行病学情况
　　近年来，随着经济的发展和膳食结构的改善，我国人群HUA的患病率直线上升，上世纪90年代中期以后调查显示男性患病率8.2％―19.8％，女性5.1％―7.6％[1]。10年间HUA患病率平均增长了10倍，沿海地区的患病率甚至达到了30％。根据各地的报道，保守估计我国HUA患者可达1.2亿，高发人群为中老年男性和绝经后女性，但发病逐步呈年轻化趋势，20岁以下的人群约占2.4％―5.7％。
　　3、高尿酸血症的危险因素
　　HUA与年龄、性别、地区分布、种族、遗传和社会地位都有一定关系。进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（啤酒、白酒）以及剧烈体育锻炼均升高血UA水平。某些药物长时间应用可导致血UA增高，如噻嗪类利尿剂、复方降压片、硝苯地平、普奈洛尔等都阻止UA排泄。
　　4、高尿酸血症诊断标准
　　正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血UA水平男性>420umol/L（7mg/dl），女性>357 umol/L（6mg/dl）。
　　既往认为HUA是痛风的生化特征，其主要危害是引起关节肿胀、疼痛、肾结石和间质性肾炎等。公元前4世纪就有“帝王病”记载，1634年Antonj Van Leeuwenhock 用显微镜找到痛风石尿酸盐结晶，在埃及木乃伊中也发现了尿酸结石。病例1就是很典型的HUA引起的痛风性关节炎。据报告国外痛风发病率男性约0.6％，女性约为0.1％，因其外在表现为足部关节的红肿、疼痛剧烈、行走障碍明显，故首诊科室多为骨科、风湿免疫科或外科。专科诊治基本上很规范，但基层社区医院由于各种医疗条件的局限性，难免会步入“头痛医头，脚痛医脚”的误区，误诊误治引起医疗纠纷。因此识别和正确处理痛风性关节炎，应首先从认识HUA开始，尤其年轻的、体型肥胖的男性，既往无关节痛病史，饮酒后突发足关节红肿热痛，血UA应成为常规检查。无痛风发作的HUA，称为无症状HUA，即病例2。过去认为，单纯的HUA多无明显的特异性症状，长期以来被误认为是单纯的代谢性疾病而未得到足够的重视。然而越来越多的证据显示，HUA与传统经典定义的代谢综合征（Metabolic syndrome，MS）组分如糖脂代谢紊乱、高血压、肥胖、胰岛素抵抗等危险因素共同作用，与心脑血管疾病的发生、发展、病死率关系密切。近20年来入组超过10万例患者的10余项研究进一步证实了HUA为心血管疾病的独立危险因素，心脑血管疾病合并HUA的患者更易诱发心梗和中风，这就是我们临床上经常遇到的病例3。
　　5、高尿酸血症与代谢综合征
　　其实能提升HUA与糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖等臭名昭著的四大危害同等地位的原因，只缘于MS。MS的病理生理基础是高胰岛素血症和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗使糖酵解过程以及游离脂肪酸代谢过程中血UA生成增加，同时通过增加肾脏对尿酸的重吸收，直接导致HUA。MS患者中70％同时合并HUA。尽管目前对MS的定义存在质疑，甚至今年4月世界卫生组织（WHO）专家顾问组在Diabetologia上发表一篇报告中指出，MS作为诊疗工具上存有诸多局限性。美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病学会（EASD）甚至认为对MS应不诊断、不处理。不过已积累的大量证据表明MS是客观存在的，防治代谢综合征共同危险因素，既节约卫生资源，又可获得最大收益，对降低糖尿病风险和高危人群心血管事件有重要的意义。两大学会也认为要针对各个危险因素进行防治。因此HUA作为扩展的MS组分中的一员与高血压、糖代谢异常、高脂血症、肥胖等危险因素的密切关系值得我们进一步关注。
　　（1）HUA与高血压
　　原发性高血压患者90％合并HUA的，而继发性高血压患者只有30％合并HUA，提示HUA与原发性高血压有因果关系。著名的美国Framingham心脏研究资料显示，3329例成年受试者基线时均无高血压、心肌梗死、心力衰竭、肾功能衰竭和痛风，随访4年后有36.1％的受试者为高血压前期，13.8％为高血压。高血压发病率随UA水平的升高而增加，多变量分析显示，UA每升高1个标准差，高血压和高血压危险分别增加17％和11％。对随访期未使用降压药物的患者进一步分析显示，UA水平与4年后的收缩压和舒张压相关，提示UA升高是成人高血压的独立预测因素。氯沙坦高血压患者生存研究（LIFE）比较了氯沙坦和阿替洛尔治疗组终点事件（中风、心肌梗死和死亡）的发生率，在高血压和左室肥厚的患者中，降低血尿酸水平可减少心血管事件发生的危险，氯沙坦治疗组可降低29％的危险是归于两组不同的血尿酸水平。
　　（2）HUA与肥胖和血脂异常
　　肥胖、高甘油三酯血症、高血压和饮酒是导致中年人HUA的主要危险因素。血UA水平及HUA的发病率随体重指数的增加而上升。Framingham等研究发现，男性体重增加30％，UA含量增加0.1mg/dl，女性体重增加50％，UA含量增加0.8mg/dl。在比较UA含量低于7.0mg/dl的正常人群和高于7.0mg/dl的HUA人群肥胖的患病率时发现，正常人群中超重者占31.3％，提示HUA人群出现肥胖的频率明显升高。体重指数低于25.0kg/m2的人群为37.1％，后者为前者的2倍。另外有报道在腹型肥胖中HUA的发生率明显高于以皮下脂肪增多为主的肥胖，腹型肥胖与UA的生成增多密切相关。表明HUA与肥胖密切相关，控制体重尤其中心性肥胖可能起到预防HUA的作用。痛风患者75％-80％伴有高甘油三酯血症，而高甘油三酯血症患者中82％伴有HUA，甚至在健康人群中也发现UA与血高甘油三酯水平呈正相关，因此有人提出HUA是血脂异常的一种表现。关于尿酸和甘油三酯关系的前瞻性队列研究目前只有一项，该研究随访8年，发现基础甘油三酯是未来HUA独立预测因素。
　　（3）HUA与糖代谢异常
　　长期HUA可破坏胰腺β细胞功能而诱发糖尿病。两项研究提示长期HUA与糖耐量异常和糖尿病发病具有因果关系。来自韩国和日本的两项前瞻性临床研究，共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年，发现基线血尿酸水平>398umo/l者，远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比<280umo/l者增加78％。2型糖尿病易合并HUA的原因与高胰岛素血症有关，而胰岛素能促进肾脏对UA的重吸收，使肾脏排泄UA减少，血UA升高这一发现提供了一条降低UA的可能途径。
　　无论从HUA的病因及病理机制、基础研究上，还是临床实践与循证医学研究中，我们都可以肯定地得出这样的一个结论：HUA与MS关系紧密，与心脑血管病变的各种危险因素一脉相承，并与心脑血管疾病的结局存在着明确的因果关系，HUA既是一个准确的预测因子，也能够在干预后降低心脑血管事件。因此，2009年中国医师协会心血管内科医师分会以胡大一教授为首的国内数十位知名专家组成的专家团，完成了我国首部《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识》，为我国广大的临床医师提供了积极有力的指导。工作中，要充分利用血UA这项最简单、经济的生化指标，作为MS和心脑血管疾病防治的筛查项目，及早诊断、及早干预、规范治疗，降低医疗卫生成本。