肝癌治疗决策中的系统观点

　　【摘要】我国现阶段，肝癌相关专业领域逐渐细分，医生专业范畴和知识面越来越窄，从自身专业视角思考和决策肝癌治疗的倾向愈发明显，学科之间难以形成有效的协作，这些方面的问题是影响肝癌疗效进一步提升的重要原因。肝癌的系统观无疑是进一步提升肝癌疗效的重要前提。本文从医学本质、临床治疗变迁、肝脏解剖和功能特点、多中心发生规律、病理学、肿瘤免疫学和生物学七个方面阐述肝癌治疗决策中应有的系统观，旨在为优化医生的肝癌视野和临床思维能力提供点滴借鉴。
　　近二十多年来，对肝癌的认识日益深入和系统，肝癌的治疗手段逐渐丰富和成熟，肝癌的治疗原则愈加理性和科学，这些都为进一步提升肝癌疗效奠定了坚实的基础；但是，与此相对应的是，肝癌的临床疗效并没有因此而发生实质性的提升。究其原因，主要有二，一是影响肝癌发生发展的因素繁多且复杂，对此，我们尚知之甚少；二是肝癌治疗的相关专业领域逐渐细分，医生的专业范畴和知识面越来越窄，肝癌相关亚专业之间的“隔阂”越来越大，医生从自身专业视角思考和决策肝癌治疗的倾向越来越明显，导致学科之间难以形成有效的协作，理论和方法上的潜在优势难以转化为疗效上的提高，理论和实践发生了一定程度上的脱节。
　　理论越是丰富，技术越是多样，专业越是细化，就越需要医生对肝癌相关的理论体系和技术方法有一个系统的认识和把握，并在此基础上，进行学科之间的协作、互补和融合。只有这样，才能够对肝癌看得更全，想得更多，做得更好。本文谨对肝癌治疗决策中应有的系统观浅述如下，旨在为优化医生的肝癌视野和临床思维能力提供点滴借鉴。
　　1.从医学本质看肝癌患者的人文需求
　　医学是人性天良的自然体现，是维护和促进人类身心健康和生命活力的自然行为。医学的本质特性是人文关怀，是对生命状态的呵护，对生命尊严的维护和对生命价值的尊重。这既是医学的出发点，更是其落脚点。随着医学的发展和进步，医生所具备的技术能力越来越强，能够完成的大创伤手术越来越多，与之相伴的是，医患双方对技术崇拜的倾向也越来越明显，技术对患者产生的潜在危害也越来越大。在此背景下，常思医学的本质特征，重视肝癌患者对治疗决策的人文需求，不断地用其校领肝癌临床实践，无疑具有重要的现实意义。
　　对患者心理需求的把握和尊重是人文关怀的重要方面之一。由于社会地位、家庭情况以及年龄、性别和性格等方面的不同，肝癌患者对疾病的心理反应和对治疗的心理需求也常有差别。一些患者愿意冒更大的治疗风险，接受大创伤手术，如大范围的肝切除、肝移植等，以争取更好的疗效；而一些患者则不愿意接受手术治疗，倾向于选择微创治疗手段。值得强调的是，由于信息不对称，患者心理需求只能作为医生决策治疗的依据之一。在决策治疗时，一方面要考虑患者心理需求，另一方面也要考虑治疗的安全性和有效性。只有把这两方面结合起来考虑，得出的治疗方案才最有益于患者并容易被患者接受，片面强调任何一个方面，都有失偏颇。
　　2.从历史变迁看肝癌各治疗手段的特点和适应证
　　回顾、总结并反思历史能够让我们更加理性和智慧。纵观近半个多世纪肝癌临床治疗的发展历程，我们似乎还能够真切地感受到前辈们的开拓创新和奋发进取。治疗肝癌，要熟悉各项肝癌治疗手段的来龙去脉和治疗理念的变迁，并能够从历史的凝练中准确和理性地把握各治疗手段的特点和适应证。只有这样，才能够最大程度地避免医师对自身专业技术的盲目崇拜和对其它专业技术的偏见。
　　在对付肝癌的战斗中，肝切除术是名符其实的“先头兵”。半个多世纪以前，由于肝脏解剖学、肝癌病理学的进步，肝切除术成为了根治肝癌的唯一手段。但这项治疗措施对医生的技术、肝脏功能、肝癌大小和范围以及患者身体状况的要求均较高，只能在少数医院开展，也仅能应用于少数患者。20世纪70年代，甲胎蛋白检测应用于临床，大大提升了肝癌早期诊断率，扩大了肝切除术的应用范围，提高了临床疗效。经动脉血管介入（化疗）栓塞（TACE/TAE）和经皮穿刺无水酒精注射（PEI）等治疗方式的成功实施，开辟了肝癌微创治疗之先河，让那些不能够或不愿意手术治疗的患者获得了有效治疗。以射频消融（RFA）为代表的肝癌局部治疗，历经20年发展，已成为微创且价廉的肝癌治愈性手段，对于早期肝癌，其中远期疗效与外科治疗相近。肝移植术这一同时解决肝癌和肝硬化的彻底性治疗方式更是将完全清除肝癌的理念演义到了极致，使肝功能差但肝癌尚属早期的患者获得了治愈性治疗。近年来，以索拉非尼为代表的化疗药物在一定程度上提升了晚期肝癌的疗效。
　　上述治疗手段，印刻着不同的时代色彩，代表着不同的治疗理念。当前，各种肝癌治疗理念正在发生着激烈的碰撞和融合，将不可避免地导致肝癌治疗理念的升华和治疗模式的重构，“多技术联合、多学科协作、多阶段序贯”的现代肝癌治疗原则正在形成。
　　3.从肝脏解剖和功能特点领悟“以肝论治”原则
　　肝脏位于“肠―肝―肺”轴的中心，是负责胃、肠、胰腺、脾脏血液回流入心脏的重要“血道”。肝硬化时，肝脏内的血管结构受压、变形，门静脉血回流受阻，门静脉压力升高，可导致肠道淤血，肠粘膜屏障受损，肠道菌群微环境改变，肠道细菌移位、毒素吸收增加，进一步加剧肝脏损害，形成恶性循环。同时，肝脏还是滋养和维护生命的重要的代谢器官，支撑着机体的代谢、解毒、免疫等重要功能。慢性肝病甚至肝硬化时，肝脏功能储备明显降低。治疗肝癌时，如果不对已经处于低水平的肝脏储备功能加倍呵护，将诱发肝脏等其他重要器官发生严重损害或功能不全，对机体形成系统性的不良影响。
　　大量研究表明，术后肝脏功能状况和门静脉压力水平是肝癌治疗的重要预后因素。决策肝癌治疗方案时，要对肝脏内静脉血道和肝功能储备进行充分评估，对治疗后这两项重要指标进行科学预测，以保证术后门静脉系统的血液能够顺畅回流，肝脏功能能够顺利代偿。否则，既使肝癌切除得“干净”，疗效和生活质量将难以保证。
　　综上，肝癌治疗的根本原则是在最大程度地维护肝脏结构和功能前提下的病灶清除，是“以肝论治”前提下的“以癌论治”。这一理念的确立，正是近十多年来RFA等微创治疗和肝移植术倍受推崇，而肝切除术的应用范围愈加狭小的重要原因。
　　4.从多中心发生规律看肝癌发生发展的阶段性
　　对肝癌多中心发生的认识是近年来认识肝癌的重要进步。文献报道，在94例直径小于3 cm HCC的肝切除标本中，9（9.5％）例存在同时性多中心发生病灶，7（7.4％）存在腺瘤样增生，意味着异时性多中心发生病灶的发生率至少为7.4％；在8例小结节性肝硬化患者的肝脏中，存在多中心性肝癌者有4例（50％）。14例符合米兰标准的肝癌患者接受肝移植术后，9（64.3％）例患者的肝脏中发现了34个病灶。中国的相关资料[16]显示，在83例多病灶肝细胞癌患者中，16（19.5％）例被确诊为多中心生病灶。
　　由于异时性多中心病灶的存在，以及CT和磁共振检查存在着一定的漏诊率，导致肝癌的发展过程可能是多阶段的。这也就意味着，影像学难以看全所在的现存病灶，所显示的可能只是实时病灶中的一部分；即便影像检查把现有病灶看全了，就肝癌的发生发展过程而言，也只是看清了肝癌的一个阶段。这就像在门缝中看火车，门缝窄时，只能看到火车一节车厢的一扇窗户；门缝宽点时，能够看到的，也只是一节或数节完整的车厢，而不是整列火车。
　　5.从病理学视角看肝癌的范围
　　对于单个肝癌病灶来讲，其病理学范围至少包括三个部分：主癌灶、癌周微静脉浸润灶和卫星灶。一般来讲，肝癌的分化程度越低，癌灶越大，微静脉浸润区的范围越宽，卫星灶越多且距主癌灶越远。研究表明，48例直径≤3 cm的小肝癌中，存在卫星灶者16例（33.3％）；其中，卫星灶距主癌灶≤1 cm者12例（75.0％），1～2 cm者3例（18.8％），＞2.0 cm者1例（6.3％）；65例直径＞3 cm的肝癌中，存在卫星灶者39例（65.0％）；其中，卫星灶距主癌灶≤1 cm者15例（38.5％），1～2 cm者17例（43.6％），＞2.0 cm者7例（17.9％）。Sasaki等研究了100例直径≤5.0 cm的肝细胞癌，发现46例（46.0％）有卫星灶，距主灶的平均距离为1.0 cm（中位数为0.5 cm）。由于大部分卫星灶和全部微静脉浸润灶不能通过影像资料显示，肝癌的影像学范围与病理学范围有较大的差别。
　　综上，临床上看肝癌，通常只是看到了肝癌的一个阶段和一部分，远没有看到肝癌的全部。除非肝移植，肝癌通常难以完全消除。制定治疗方案时，要对肝癌多中心发生的可能性、潜在的转移性病灶以及癌周微静脉浸润病灶和卫星灶等情况进行统筹考虑，既要着眼于尽可能最大程度地清除病灶，更要立足于对患者行多阶段的序贯治疗。既要有战术上的重视，更要有战略上的准备。
　　对于肝癌的治疗决策而言，病理学视角的另一个看点是肝癌的动脉血供情况。肝癌的富血程度对于局部消融治疗的意义远大于对于外科手术之意义。肝癌的动脉血供是TACE/TAE疗效的最重要的病理组织学基础，动脉血供丰富者，TACE/TAE的适应证强，疗效也好，反之亦然。而对于RFA而言，由于动脉血供能够产生“热沉降”效应，动脉血供丰富时，易发生癌灶残留。对于血供丰富的癌灶，消融治疗前预行经动脉血管栓塞治疗可有效地降低“热沉降”效应，提高消融效率和疗效。
　　6.从肿瘤免疫学视角看肝癌治疗的免疫取向
　　现代肿瘤免疫学认为，肝癌的发生和发展与机体免疫状态密切相关。临床上有两个极端的现象，足以佐证此点：肝癌在初始或幼小阶段，可能是由于肝癌的免疫逃逸能力与机体的免疫监视能力处于一种胶着状态，生长通常缓慢，微小病灶阶段可长达数月，甚至数年；肝癌肝移植术后，由于机体免疫功能被抑制，肝外潜在转移灶可发生快速生长。
　　理想的肝癌治疗方案不但能够完全消除肿瘤，还能够维护或促进机体免疫功能。细数目前公认的三项肝癌治愈性手段――肝移植术、肝切除术和RFA，它们对于机体免疫功能的影响颇有差异。肝移植术后，为避免免疫排斥，免疫功能被人为抑制，此时，只要有癌组织残留，容易发生肿瘤快速进展，这也是对肝癌肝移植适应证要求严格的最主要原因。肝切除术后，创伤、失血、负氮平衡、肝功能降低等因素会使机体免疫功能呈现一定程度的低下，可促进残留癌灶生长。RFA治疗肝癌的原理是局部热消融，消融后肿瘤组织留于原位，肿瘤抗原大量暴露于血液循环，作为内源性肿瘤抗原，可激发或放大机体的抗肿瘤免疫应答反应，树突状细胞抗原递呈功能、肿瘤特异性T淋巴细胞活性、自然杀伤细胞活性、肝脏枯否细胞活性均有明显增强，对肿瘤有明显的抑制作用。这也就意味着，RFA治疗肝癌，不仅仅是靠单纯机械性肿瘤消融，免疫增强也可能是其重要机制。近年来，一些难以完全切除，更难以用RFA完全清除的巨大肝癌，通过反复应用RFA，获得了意料之外的满意疗效，似乎是对上述理论的有力佐证。
　　7.从生物学视角看肝癌的多样性
　　肝癌是一种多基因突变导致的基因性疾病，从生物学角度去看肝癌，有利于看清其本质。
　　浸润和转移是肝癌最重要的生物学特征。肝癌侵袭转移潜能主要在原发瘤阶段形成，但在其进展过程中可有一定程度的增强。肝癌浸润和转移能力方面的差异，导致了肝癌临床特点的多样性，以及适应证的不同。一些肝癌主要以生长性为主，浸润和转移的能力很弱，甚至是缺失。这类肿瘤即使长得很大，范围也较局限，容易被清除。而另一些肝癌，浸润和转移能力很强，在早期阶段，即发生了明显的血管浸润和转移，不易完全清除。当然，大部分肝癌的浸润和转移能力介于上述两种极端情况之间。
　　肝癌生物学特点不同还可导致对化学药物或靶向治疗药物的敏感性、耐药性有明显不同，导致不同的临床疗反应和疗效。
　　总之，医学既是科学的，更是人文的，还是艺术的。提升系统性认识肝癌的能力水平，科学合理地统筹肝癌的各种治疗手段，最大程度地满足患者需求，是一个永无止境的科学命题。就目前的认识水平而言，上述七个视角构成了肝癌系统观的主体框架，可作为进一步提升肝癌疗效的抓手。毕竟，思维方式本身就是生产力！