1、概述
额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）的临床表现为额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD），是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要特征的痴呆症候群，其病理特征为选择性的额叶和（或）颞叶进行性萎缩。FTLD的病因尚未明确，其在临床、病理和遗传方面具有异质性。
目前关于FTLD的全球流行病学研究并不多，我国尚无FTLD的流行病学数据。西方国家的数据显示，FTLD发病年龄为40-80岁，以45-64岁发病最为常见。欧美国家FTLD的发病率为每年（2.7-4.0）/10万人。在45-64岁人群中，患病率为（15-22）/10万人。
FTLD是早发型痴呆的主要原因之一，在由神经变性导致的痴呆中，FTLD为第3位原因，仅次于阿尔茨海默病（AD）和路易体痴呆。男性和女性的FTLD患病率相当。FTLD患者的平均生存期为6.6-11.0年。
早期诊断及早期干预可显著改善FTLD患者的预后，但我国不同城市和地区之间痴呆患者的诊断和治疗率差异很大，提高临床医师对FTLD的识别、诊断和治疗水平，是早期诊治和全程管理的核心因素。
本专家共识主要参照欧洲神经病学学会（EuropeanFederation of the Neurological Societies）指南、国际行为变异型额颞叶痴呆标准联盟（Intemational Behavioural VariantFTD Criteria Consortium）公布的标准以及美国神经病学学会发布的相关文献，对FTLD的临床分型、诊断、评估及管理进行系统阐述，以期对临床医师起到指导作用。
2、常见临床亚型及诊断标准
FTLD的主要病理特征为局限性额颞叶萎缩。早期研究将这类病例命名为皮克（Pick）病，即患者可出现皮克小体和皮克细胞。20世纪后期发现许多额颞叶萎缩患者的脑病理并无典型皮克小体，因而将其更名为非AD额叶痴呆或额叶型痴呆。1994年发表的临床诊断标准中则统一称为FTD。
1998年再次修订该标准，将FTD、进行性非流利性失语（progressive non-fluent aphasia，PNFA）、语义性痴呆（SD）统一命名为FTLD，即一类以进行性的精神行为异常、执行功能障碍和（或）语言损害为特征的综合征。
根据临床特征，目前国际上将FTLD分为3种主要的临床亚型：行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant offrontotemporal dementia，bvFTD）、SD和PNFA。其中SD和PNFA可归为原发性进行性失语（primary progressive aphasia，PPA）。
此外，在临床、病理和遗传方面，FTLD可与进行性核上性麻痹（PSP）及皮质基底节综合征（CBS）或相关的运动神经元病（MND）/肌萎缩性侧索硬化（ALS）等神经退行性运动障碍合并存在，这些可作为FTLD的特殊亚型。
近年来的组织病理学和遗传学研究已对FTLD有了更广泛的了解。FTLD的神经病理学主要包括3种亚型：微管相关蛋白-tau蛋白（FTLD-TAU）型、TAR DNA结合蛋白43（FTLD-TDP）型和FUS蛋白（FTLD-FUS）型。此外，还有2种罕见的神经病理亚型，一种是tau蛋白、TDP-43和FUS蛋白阴性而泛素阳性的包涵体亚型，名为FTLD-UPS，另一种是无法辨别的包涵体亚型，名为FTLD-ni。
研究显示，FTLD-TDP病理亚型与FTLD-MND和SD临床分型显著相关，FTLD-TAU病理亚型与PSP和CBS临床分型显著相关，bvFTD的病理亚型包括TDP-43型（约50％）、TAU型（约40％）、FUS型及其他型（约10％）。
在遗传学方面，尽管大多数FTLD病例为散发病例，但也存在少数（10％-20％）家族聚集性病例，表现为常染色体显性遗传。已证实了与FTLD相关的一些基因变异，如微管相关蛋白-tau（MAPT）、颗粒蛋白前体（PGRN）、TARDNA结合蛋白43（TARDBP）、含缬酪肽蛋白（VCP）、动力蛋白激活蛋白1（DCTNI）、肉瘤融合蛋白（FUS）和带电荷的多囊泡体蛋白2B（CHMP2B）基因变异以及最近确定的C90RF72六核苷酸重复扩增。
研究表明，FTLD神经病理分型与特定的遗传基因突变相关，FTLD-TAU亚型与MAPT基因突变相关，FTLD-TDP亚型与TARDBP、PGRN和VCP基因突变相关，FTLD-FUS亚型与FUS基因突变相关，FTLD-UPS亚型与CHMP2B基因突变相关。
（1）bvFTD
bvFTD是一种以人格、社会行为和认知功能进行性恶化为特征的临床综合征，约占FTLD的50％，也是FTLD中病理异质性最强、遗传性最强的亚型。临床表现为进行性加重的行为异常，人际沟通能力和（或）执行能力下降，伴情感反应缺失、自主神经功能减退等。
其中，行为异常最为显著，包括去抑制行为、动力缺失、强迫性行为、仪式性行为、刻板运动和口欲亢进等。bvFTD的表现型变化多样，不同患者的临床表现差异较大。
研究发现早发型bvFTD与FTLD-FUS相关，典型bvFTD与病理亚型的相关性不明确。bvFTD的临床表现与其病理分型可能存在相关性，研究提示伴情感反应缺失的患者与FTLD-TDP Type1 GRN型相关。
bvFTD主要依靠临床诊断，目前尚缺乏明确的生物标志物。国际bvFTD标准联盟的诊断标准见表1。
（2）PPA
PPA起病隐匿，其特征是在早期出现显著的语言障碍（表2），突出表现为逐渐加重的语言生成、命名、语句组织或词语理解障碍。失语症是疾病早期以及体检时最显著的认知障碍，之后其他认知功能也可受到累及[。除了语言相关的功能（如打电话）外，通常不会影响其他日常生活功能。
PPA的诊断标准是：以下3项必须为肯定：最突出的临床特征是语言障碍；出现由语言障碍引起的相关日常生活功能受损；失语症是症状出现时以及疾病早期最显著的认知障碍。且以下4项均为否定：其他非神经系统变性或内科疾病可更好地解释认知障碍；精神疾病可更好地解释认知障碍；疾病早期显著的情景记忆、视觉记忆或视觉知觉障碍；疾病早期显著的行为障碍。
PPA包括3种亚型：SD、PNFA和logopenic型进行性失语。其中SD和PNFA属于FTLD（诊断标准见表2，3），logopenic型进行性失语未归类为FTLD，因其病理改变更倾向于AD样改变，临床表现以自发语言中单词提取困难和语句及短语的复述能力受损为主，脑萎缩主要累及下顶叶和颞叶。
①SD：SD也称语义变异型PPA，是一种临床表现较为一致的综合征。其典型表现为进行性流畅性失语，患者呈现严重的失命名，对口语和书写的单词理解受损，言语流畅但内容空洞，缺乏词汇，伴表层失读（可以按照发音来读词，但不能阅读拼写不规则的词）和失写。重症和晚期患者出现视觉信息处理能力受损（人面失认症和物体失认症），可出现更广泛的非语言功能受损。
SD的发病机制与选择性、非对称性颞叶前下部萎缩有关，多以左侧优势半球颞叶受累为主（左侧型），而表现为非语言性语义缺陷的患者则以右侧优势半球颞叶受累为主。右侧型SD较左侧型SD少见，患者主要表现为情景记忆受损，迷路和行为异常如人格改变、移情丧失和强迫行为，其语言缺陷较为少见，语义记忆缺损也限于人物、味道或食物，如人面失认症。
发病3年以上的SD患者，左侧和右侧型的临床症状逐渐开始重叠：左侧型患者开始出现行为症状，右侧型患者也会出现广泛性语义和语言障碍。SD主要与FTLD-TDP病理型相关，75％的患者TDP-43蛋白为阳性，少数患者也可有其他病理学表现，如tau蛋白病变。SD的诊断标准见表2。
②PNFA： PNFA也称非流畅性/语法错乱性变异型PPA，患者表现为进行性非流畅性自发语言障碍，包括以语法词使用不正确或省略为特征的语法障碍，以发音为基础的语音障碍和命名性失语。病理表现多为左半球大脑前外侧裂周围的皮质萎缩（前部型）。70％的PNFA与FTD-TAU病理型显著相关。PNFA的诊断标准见表3。
表1 bvFTD的国际诊断标准
诊断标准Ⅰ 神经系统退行性病变必须存在行为和（或）认知功能进行性恶化才符合hvFTD的标准Ⅱ 疑似bvFTD必须存在以下行为/认知表现（A-F）中的至少3项，且为持续性或复发性，而非单一或罕见事件A早期去抑制行为[至少存在下列症状（A1-3）中的1个]a:A1不恰当的社会行为A2缺乏礼仪或社会尊严感缺失A3冲动鲁莽或粗心大意B早期出现冷漠和（或）迟钝aC早期出现缺乏同情/移情[至少存在下列症状（C1-2）中的1个]a:C1对他人的需求和感觉缺乏反应C2缺乏兴趣、人际关系或个人情感D早期出现持续性/强迫性/刻板性行为[至少存在下列症状（D1-3）中的1个]a:D1简单重复的动作D2复杂强迫性/刻板性行为D3刻板语言E口欲亢进和饮食习惯改变[至少存在下列症状（E1-3）中的1个]：E1饮食好恶改变E2饮食过量，烟酒摄入量增加E3异食癖F神经心理表现：执行障碍合并相对较轻的记忆及视觉功能障碍[至少存在下列症状（FI -3）中的1个]：F1执行功能障碍F2相对较轻的情景记忆障碍F3相对较轻的视觉功能障碍Ⅲ 可能为bvFTD必须存在下列所有症状（A-C）才符合标准A符合疑似bvFTD的标准B生活或社会功能受损（照料者证据，或临床痴呆评定量表或功能性活动问卷评分的证据）C影像学表现符合bvFTD[至少存在下列（C1-2）中的1个]：C1 CT或MRI显示额叶和（或）前颞叶萎缩C2 PET或SPECT显示额叶和（或）前颞叶低灌注或低代谢Ⅳ 病理确诊为bvFTD必须存在下列A标准与B或C标准中的1项：A符合疑似bvFTD或可能的bvFTDB活体组织检查或尸体组织检查有额颞叶变性的组织病理学证据C存在已知的致病基因突变Ⅴ bvFTD的排除标准诊断bvFTD时下列3项（A-C）均必须为否定；疑似bvFTD诊断时，C可为肯定A症状更有可能是由其他神经系统非退行性疾病或内科疾病引起B行为异常更符合精神病学诊断C生物标志物强烈提示阿尔茨海默病或其他神经退行性病变
注：a作为一般指南，“早期”指症状出现后的3年内；bvFTD：行为变异型额颞叶痴呆
（3）合并神经退行性运动障碍的FTLD相关疾病
表2 SD的诊断标准
诊断标准
ⅠSD的临床诊断
必须同时具有下列核心特征：
1.命名障碍
2.词汇理解障碍
必须具有下列其他诊断特征中的至少3项：
1.客体的语义知识障碍（低频率或低熟悉度的物品尤为明显）
2.表层失读或失写
3.复述功能保留
4.言语生成（语法或口语）功能保留
Ⅱ 有影像学结果支持的SD的诊断
必须同时具有下列核心特征：
1.SD的临床诊断
2.影像学检查显示以下结果中的至少一项：
a.显著的前颞叶萎缩
b.SPECT或PET显示有显著的前颞叶低灌注或代谢低下
Ⅲ 具有明确病理证据的SD
应符合下列1以及2或3：
1.SD的临床诊断
2.特定的神经退行性病变的病理组织学证据（例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿尔茨海默病或其他相关的病理改变）
3.存在已知的致病基因突变
注：SD：语义性痴呆；FTLD-TAU：额颞叶变性-微管相关蛋白-tau蛋白；FTLD-TDP：额颞叶变性-TAR DNA结合蛋白43，表3同
表3 PNFA的诊断标准
诊断标准
Ⅰ PNFA的临床诊断
至少具有下列核心特征之一：
1.语言生成中的语法缺失
2.说话费力、断断续续、带有不一致的语音错误和失真（言语失用）
至少具有下列其他特征中的2个及以上：
1.对语法较复杂句子的理解障碍
2.对词汇的理解保留
3.对客体的语义知识保留
Ⅱ有影像学检查支持的PNFA的诊断
应具有下列2项：
1.符合PNFA的临床诊断
2.影像学检查必须至少具有以下1个及以上：
a.MRI显示明显的左侧额叶后部和岛叶萎缩
b.SPECT或PET显示明显的左侧额叶后部和岛叶低灌注或代谢低下
Ⅲ具有明确病理证据的PNFA
应符合下列1以及2或3
1.符合PNFA的临床诊断
2.特定的神经退行性病变的病理组织学证据（例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿尔茨海默病或其他相关的病理改变）
3.存在已知的致病基因突变
注：PNFA：进行性非流利性失语
①PSP：PSP是一种由tau蛋白病变引起的临床综合征，表现为帕金森样症候群、垂直凝视障碍、姿势不稳和痴呆，40％的患者表现有对称性肢体失用。美国国家神经疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders andStroke）已发布了PSP的临床诊断标准。多数患者于确诊后3-4年内即失去自理能力。
PSP患者的额叶执行功能障碍出现较早且较为普遍，非言语推理能力和言语流畅性受损严重，举词流畅性受损程度较语义流畅性更明显；记忆功能通常仅轻度受损，表现为自由回忆能力受损，但再识记忆功能保持正常；人格改变和行为异常的表现常呈多样化。PSP与FTLD-TAU病理亚型显著相关。
②CBS： CBS为进行性病程，临床表现为肢体非对称性强直、运动迟缓或运动不能。半数以上患者的病程中可出现姿势性和运动性震颤、肢体肌张力异常、局部反射性肌阵挛、姿势不稳、跌倒发作、异己手综合征、锥体束征、眼球/眼睑运动障碍及构音障碍等表现。多数患者在疾病晚期出现痴呆。CBS同样与FTLD-TAU病理亚型显著相关。
③FTLD-MND：约10％-15％的FTLD患者同时伴有ALS，C90RF72基因相关性FTLD的显著特征是伴有ALS。ALS是以选择性上、下运动神经元丢失为特征的慢性进行性神经系统变性疾病，临床表现为延髓支配肌肉、四肢及躯干肌肉萎缩无力，甚至呼吸肌麻痹。C90RF72基因中的非编码GGGGCC六核苷酸重复扩增与FTLD/ALS家族成员是否发病显著相关。近期研究显示，C90RF72基因突变与额叶萎缩（伴前颞叶、顶叶和小脑受累）的影像学表征相关。FTLD-MND主要与FTLD-TDP病理亚型相关。
3、临床评估
准确的诊断是开展临床管理和实现最佳预后的前提（图1）。首先应从仔细询问病史开始，临床医师应该关注患者的精神行为、认知功能和语言功能等。
（1）一般临床资料收集
病史采集应重点关注患者受损的认知领域、疾病所处的阶段、日常生活能力的受损情况及疾病相关的非认知症状。另外，既往史、合并症和家族史以及教育背景等信息也非常重要。系统的神经系统检查对鉴别FTLD和其他类型痴呆具有十分重要的意义。
（2）认知领域评估
FTLD患者的认知功能评估可针对执行能力、注意力、语言、社会认知功能（包括精神行为）、学习记忆及视空间觉等领域。
作为神经科临床医师，必须了解并掌握一些常见的、用于初步筛查FTLD的评估量表，如简易智能精神状态评估量表、额叶评估测验和剑桥认知功能评估量表等。而从事认知障碍临床诊断的医师还必须了解不同认知领域的常用测验，如执行功能评估可选用Stroop色词测验、连线测验；语言功能评估可选择波士顿命名测验、举词流畅性测验；情景记忆测试可选用听觉词语学习测验、视觉再生测验。
精神行为症状评估可选用神经精神症状量表、额叶行为量表和额叶行为评分进行评估。神经精神症状量表是多数临床研究常用的评估工具，但证据显示神经精神症状量表评分不能有效地反映FTLD临床症状的显著改变，而额叶行为量表则更为敏感有效，适合对FTLD进行评估。
最近一项应用神经心理学测试鉴别FTLD和AD患者的研究表明，逐步应用举词流畅性测验、波士顿命名测验及延迟回忆测验可有效鉴别FTLD和AD，诊断FTLD的敏感度为64％，其特异度和精确度分别为95.5％和88.6％ 。同时，该研究表明神经心理测验不能鉴别FTLD-TAU和FTLD-ubiquitin（属于FTLP-TDP）这2个FTLD病理亚型。
从事FTLD研究的医师还应该了解并尽可能掌握以下神经心理组合测试（参考国际阿尔茨海默病协会相关资料）：Benson复杂图片模仿和延迟回忆、语音流畅性测试、（规则/不规则）词汇阅读测试、语义型词汇-图片匹配测试、语义关联测试、西北字谜测试（简表）、复述句子测试、名词与动词命名测试、阅读句子测试以及社交规范问卷、社交行为观察量表、行为抑制量表、人际反应指数和自我监测量表修订版等。
（3）神经影像学评估
额叶和颞叶萎缩是FTLD的典型影像学表现，是诊断FTLD的支持证据。但缺乏上述表现并不能排除FTLD。bvFTLD患者右侧额叶和颞叶萎缩非对称分布，而PPA的特点则为左侧颞枕叶非对称性萎缩。SD患者早期萎缩局限于左侧颞极，随病情进展，可累及右侧颞极、左侧额叶和顶叶皮质。
单光子发射计算机断层成像术（SPECT）脑灌注成像中的99mTc HM-PAO分布情况及氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDC-PET）成像可反映局部代谢活动和脑血流。脑血管病变和脑退行性病变中常呈低灌注和低代谢表现。采用三维立体分析方法可提高诊断的敏感度和特异度。
SPECT及PET灌注和代谢成像技术在FTLD诊断中也有相当的应用价值，其识别典型病变区域的敏感度达90％以上，与临床诊断的高特异度相互补充可提高诊断的准确性，并且可用于鉴别不同FTLD的语言变异。目前临床上常用的匹兹堡复合物B等分子影像技术在FTLD患者脑显像中不具病理特征性，大部分FTLD患者没有匹兹堡复合物B滞留。这些技术也可用于鉴别不同FTLD的语言变异。
近期研究显示，磁共振弥散张量成像（DTI）有助于鉴别AD和FTLD（均经脑脊液生物学指标或尸检确诊）。此外，一项病例对照研究显示白质和灰质DTI扩散系数的改变可鉴别不同类型的FTLD：bvFTD患者双侧额叶和颞叶的灰质平均扩散率增加，灰质丢失，而且连接这些区域的白质束扩散系数存在异常；SD患者左侧优势半球颞叶灰质丢失，平均扩散率增加，下纵束及钩束的扩散系数异常；在PNFA患者中发现左下额叶、岛叶及辅助运动区的灰质丢失和平均扩散率增加，上纵束扩散系数异常。
4、患者管理
（1）药物治疗
目前美国食品药品监督管理局尚未批准任何药物用于治疗FTLD。FTLD的药物治疗主要是针对行为、运动和认知障碍等的对症治疗。许多广泛用于治疗其他类型痴呆和神经退行性疾病的药物常被用于FTLD的对症治疗，其疗效参差不齐。常用药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、非典型抗精神病药物、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）。
额叶皮质富含5-羟色胺，5-羟色胺功能障碍的临床特点包括抑郁、攻击和冲动，与临床FTLD的行为症状类似。一些开放性研究和临床证据表明5-羟色胺再摄取抑制剂（如氟伏沙明、舍曲林和帕罗西汀）可能改善FTLD患者的行为症状，如可减少去抑制、冲动、重复行为和饮食障碍等。
但另一项小样本的随机安慰剂对照试验却发现帕罗西汀（40mg）对FTLD的行为症状并无改善，并且会加重患者的认知障碍，后者可能与高剂量的帕罗西汀具有抗胆碱能作用有关。
小剂量的非典型抗精神病药物（如利培酮、阿立哌唑和奥氮平）可改善FTLD的精神行为症状，如破坏性或攻击性行为，但会引起嗜睡、体重增加及锥体外系症状等不良反应。不仅如此，年龄较大的患者使用这类药物会增加继发于心脏病与感染的病死率，因此临床使用应该谨慎。
鉴于已有确切的证据表明FTLD患者脑内存在谷氨酸递质系统的异常，因此临床上可使用N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（如美金刚）治疗FTLD。关于美金刚在FTLD患者中的应用，已有一系列体外和体内研究表明其能够减少tau蛋白的病理性过度磷酸化，提示可对FTLD有一定疗效。
同时，多项研究已证实美金刚可以改善FTLD患者的精神症状，服药后额叶行为量表、神经精神症状量表评分改善，以淡漠、激越和焦虑3个亚项的改善尤为明显，且治疗的安全性和耐受性良好；另外，服用美金刚可使FTLD患者双侧脑岛和左侧眶额部脑皮质代谢活动正常化增加，且这种代谢增加在6个月末时仍能得以维持。
另有一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究纳入81例FTLD患者，接受美金刚和安慰剂治疗26周，主要疗效指标NPI评分在美金刚组呈短期改善（6周，P=0.01），但在研究结束时两组之间无差异。由于此研究样本量较小及设计时未采用FTLD特异性的评估量表，限制了对研究结果的解释，难以得出可靠的结论。
因此，总体而言，既往美金刚治疗FTLD的临床报告和开放性研究已证实其治疗有效，而且耐受性良好，因此支持可将其用于FTLD患者的治疗。
另外，由于FTLD患者脑内不存在胆碱能递质系统的异常，目前的临床研究尚未发现ChEls对FTLD有效的证据，而且其可能导致精神症状恶化，尤其是去抑制和强迫行为。因此，英国精神药理学会在其2011年的指南中不推荐ChEIs用于治疗FTLD。
（2）非药物治疗
药物治疗并不能完全消除FTLD患者的负面行为症状，因此需在药物治疗的基础上，联用行为、物理和环境改善策略等非药物疗法。FTLD患者的攻击性、去抑制和运动障碍，使得患者自身及照料者均存在受伤风险，因此需要针对患者的特定需求，采用个体化的安全改善措施。定期进行有氧运动可增强神经连接网络、提供神经保护作用和减缓神经退行性疾病的认知功能减退。
FTLD照料者的身心健康也非常重要。由于患者存在显著的行为障碍和自知力缺失，且发病年龄较轻，其照料者经常会面临沉重的情感、经济和体力负担。与AD患者相比，FTLD患者的照料者中抑郁和应激均更常见，总体负担也更高，应通过必要的方式给予照料者更多的教育和支持。
