阵发性心房颤动通常需要长期服用抗心律失常药物，得到有效治疗的患者可能会减少发作，但心房颤动本身不会消失，而且会复发。许多病人服用了多种抗纤颤药物，效果不佳。重要的是要注意长期用药导致的不良反应，如肝脏毒性、甲状腺功能亢进或减退、肺纤维化、胃肠道反应以及眼睛和皮肤损伤。
有些病人会出现由抗心律失常药物引起的其他严重心律失常。有些病人因药物不耐受而出现心动过缓，被迫停药。在一些合并有缓慢心律失常（称为病窦综合征、慢速综合征）的患者中，心房颤动很难用药物控制，因为药物会进一步加重心动过缓，变得很危险。
顽固性和慢性心房颤动常常需要用药物来控制心室率，并需要长期抗凝，如华法林，但需要经常监测凝血指标（INR）进行调整（华法林抗凝易受食物和药物影响），小剂量抗凝不足也有血栓栓塞的风险，而过度抗凝会增加内脏和脑出血的风险。
药物治疗是已经存在了一个世纪的传统疗法，考虑到药物的有效性和安全性，目前还没有找到既非常有效又非常安全的药物。因为多年来一直没有找到更好的心房颤动治疗方法，但心房颤动患者不能不接受治疗，所以药物治疗在某种意义上往往是一种无望的治疗选择。
