针对吸烟可能是导致精神分裂症的危险因素，有趣的证据来自意想不到的方向。一项全基因组相关性研究确定了108个精神分裂症相关位点，其中15号染色体CHRNA5-A3-B4基因簇的一个区域所包含的多个位点与重度吸烟呈强相关。针对上述发现有两个可能的解释：1、这一区域的基因变异可能同时独立影响吸烟数量及精神分裂症的发病风险(基因多效性);2、吸烟可能对精神分裂症的发病存在因果效应，在吸烟者中存在剂量效应关系。另外，同样的基因区域与发生肺癌的风险相关，但这一效应可能完全由吸烟所操控。
尽管吸烟对精神分裂症发病具有因果效应的证据一致，但无疑并不明确。孟德尔随机化方法中，基因变异可作为暴露因素的非混杂代理变量，这一方法有助于人们从观察性数据中获得因果关系，进而得到了越来越多的应用。当吸烟作为暴露因素时，潜在的基因多效性可通过对个体吸烟状态进行分层而得到测定。对于吸烟者而言，作为代理变量的基因变异与临床转归(精神分裂症)之间存在相关性，而对于非吸烟者则无，这一状况正是吸烟对临床转归具有因果效应的证据;换言之，若因果效应的确通过吸烟而得以发挥，则基因变异应仅在吸烟者中体现出与转归的相关性，在非吸烟者中则不体现。这一方法已被用来显示其他相关性，如吸烟与低体重指数(BMI)的因果关系。遗憾的是，在最近的精神分裂症全基因组相关性研究中，结果并未基于吸烟状态而分层，故无法鉴别吸烟和精神分裂症究竟是独立事件，抑或前者具有导致后者的因果效应。在我们看来，这一问题应得到更进一步的探讨，而效力足够强的孟德尔随机化分析则可能为这一话题提供更为强力的证据。
