特发性肺动脉高压患儿的急性肺血管舒张试验

　　肺动脉高压是一类以肺动脉压力和阻力进行性升高为主要特征的肺血管疾病，最终引起右心功能衰竭甚至死亡[1]。特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）是肺动脉高压的一种，没有肺动脉高压相关的基因突变和明确的危险因素接触史，其病因不明，是儿童肺动脉高压中最常见的类型之一。
　　近10年来随着对其发病机制研究的深入，肺动脉高压的治疗获得了长足的进展。在IPAH的治疗中，需要根据患者的病情选用不同的药物进行治疗，而急性肺血管扩张试验是决定其治疗策略的重要环节。目前国外对于确诊为IPAH的病例，在选择治疗方案前常规开展急性肺血管扩张试验，但在国内儿童患者中开展该项试验的还不多，以下就我院近两年开展的儿童IPAH的急性肺血管扩张试验进行分析和总结，探讨儿童IPAH急性肺血管扩张试验的指征和方法学。
　　临床资料
　　一、对象
　　2009年10月到2011年6月，我科收治的儿童IPAH患者参与了该项研究，纳入标准为：IPAH，年龄≤14岁，WHO心功能Ⅱ～Ⅲ级。排除标准为：其他因素引起的肺动脉高压，年龄＞14岁。
　　该研究方案经上海儿童医学中心医学伦理委员会批准，所有患儿签许知情同意书。
　　二、方法
　　1、右心导管检查及急性肺血管扩张试验：在静脉麻醉或局部麻醉下穿刺左或右股静脉并置入血管鞘，送入5F或6F球囊漂浮导管，常规进行右心导管检查，在右心导管检查获取了基线血流动力学资料之后，球囊导管置于肺动脉进行实时肺动脉压力监测，并开始从股静脉血管鞘的侧臂管泵入腺苷（沈阳光大制药有限公司），起始剂量为50 µg/（kg?min），每2分钟递增25 µg/（kg?min），直至达到试验终点（详见终止试验指征）。在药物试验过程中，采用无创或有创的方法实时监测体循环动脉血压，同时进行心电监测观察心率、心律的变化。在试验开始前和试验结束前分别记录肺动脉压力和体循环动脉压力，并抽取肺动脉和降主动脉血样进行血氧测定，根据Fick法计算心指数。
　　2、终止急性肺血管扩张试验的指征：在急性肺血管扩张试验中，如出现以下情况可终止试验：（1）体循环动脉收缩压下降超过30％。（2）心率低于60次/min并出现体循环低血压。（3）发生不可耐受的不良反应。（4）平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）下降达到阳性标准。（5）血管扩张剂已应用至最大剂量250 µg/（kg?min）。
　　3、急性肺血管扩张试验的阳性标准：急性肺血管扩张试验的阳性标准，参照欧洲心脏病学会（ESC）和美国胸科医师协会（ACCP）推荐的标准[2-3]：mPAP下降幅度超过10 mm Hg并且绝对值≤40 mm Hg，心输出量增加或至少不变。必须同时满足此二项标准，才可将患者诊断为试验结果阳性。
　　结果
　　一、基线资料
　　15例儿童IPAH患者纳入了本研究，其中男10例，女5例，年龄6个月~14岁，年龄中位数为6.3岁。mPAP为（67.1±15.9）mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa），肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）为（9.7±2.9）mmHg，肺血管阻力指数（pulmonary vascular resistance index，PVRI）为（17.9±7.5）Wood U?m2（表1）。所有患儿WHO心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级。
　　表1  15例儿童IPAH患者基线血流动力学资料
　　例号
　　性别
　　年龄（岁）
　　平均肺动脉压
　　（mm Hg）
　　平均右房压
　　（mm Hg）
　　肺毛细血管楔压
　　（mm Hg）
　　肺血管阻力指数
　　（Wood U?m2）
　　01
　　男
　　3.8
　　57
　　15
　　11
　　15.3
　　02
　　女
　　0.5
　　51
　　8
　　10
　　9.1
　　03
　　女
　　4.5
　　65
　　14
　　11
　　23.3
　　04
　　女
　　12.0
　　68
　　5
　　9
　　19.2
　　05
　　男
　　2.0
　　66
　　9
　　7
　　13.5
　　06
　　男
　　7.8
　　86
　　11
　　14
　　19.2
　　07
　　男
　　6.3
　　83
　　9
　　12
　　17.4
　　08
　　男
　　2.5
　　49
　　7
　　11
　　7.5
　　09
　　男
　　2.0
　　60
　　12
　　14
　　10.5
　　10
　　男
　　8.4
　　66
　　8
　　11
　　10.9
　　11
　　男
　　9.5
　　50
　　7
　　9
　　22.8
　　12
　　男
　　8.3
　　101
　　14
　　9
　　28.8
　　13
　　男
　　7.5
　　88
　　16
　　9
　　34.3
　　14
　　女
　　5.3
　　50
　　13
　　6
　　21.3
　　15
　　女
　　14.0
　　67
　　1
　　3
　　15.4
　　均数±标准差
　　67.1±15.9
　　9.9±4.2
　　9.7±2.9
　　17.9±7.5
　　二、急性肺血管扩张试验
　　根据前述的阳性判断标准，15例中有3例为阳性反应，其余12例为阴性反应，阳性率为20％。用药前后的血流动力学资料详见表2。
　　表2  15例儿童IPAH患者急性肺血管扩张试验结果
　　例号
　　用药前
　　用药后
　　试验
　　结果
　　肺动脉压（mm Hg）[收缩压/舒张压（平均压）]
　　体循环血压（mm Hg）[收缩压/舒张压（平均压）]
　　心指数
　　[L/（min?m2）]
　　肺动脉压（mm Hg）[收缩压/舒张压（平均压）]
　　体循环血压（mm Hg）[收缩压/舒张压（平均压）]
　　心指数
　　[L/（min?m2）]
　　1
　　70/48（57）
　　82/59（69）
　　3.0
　　70/48（53）
　　78/55（64）
　　3.07
　　阴性
　　2
　　64/40（51）
　　55/31（40）
　　4.5
　　57/28（42）
　　44/26（34）
　　4.5
　　阴性
　　3
　　90/52（65）
　　99/69（82）
　　2.32
　　59/29（39）
　　91/62（80）
　　2.52
　　阳性
　　4
　　100/45（68）
　　114/60（83）
　　3.07
　　126/53（84）
　　107/53（76）
　　4.7
　　阴性
　　5
　　92/49（66）
　　74/47（59）
　　4.37
　　94/50（68）
　　60/35（47）
　　3.85
　　阴性
　　6
　　123/63（86）
　　126/75（98）
　　3.75
　　116/63（84）
　　70/38（52）
　　4.53
　　阴性
　　7
　　111/66（83）
　　84/51（64）
　　4.09
　　113/66（84）
　　85/52（66）
　　4.18
　　阴性
　　8
　　62/41（49）
　　100/56（77）
　　5.07
　　48/27（39）
　　86/49（67）
　　5.43
　　阳性
　　9
　　76/36（60）
　　151/83（113）
　　4.4
　　56/26（41）
　　130/58（88）
　　/
　　阴性
　　10
　　95/45（66）
　　115/74（91）
　　5.04
　　89/67（75）
　　112/71（87）
　　/
　　阴性
　　11
　　67/38（50）
　　94/70（81）
　　1.8
　　80/45（59）
　　104/78（89）
　　/
　　阴性
　　12
　　130/80（101）
　　93/60（70）
　　3.2
　　89/70（78）
　　64/38（47）
　　/
　　阴性
　　13
　　112/72（88）
　　88/54（67）
　　2.3
　　99/68（81）
　　71/44（55）
　　3.09
　　阴性
　　14
　　64/46（50）
　　99/68（76）
　　2.07
　　56/28（39）
　　117/78（96）
　　3.55
　　阳性
　　15
　　100/51（67）
　　114/58（82）
　　4.15
　　99/49（71）
　　112/55（80）
　　/
　　阴性
　　注：部分阴性反应者试验后未进行心指数测定
　　三、不良反应
　　15例患者中有5例患者在试验中出现不良反应，发生率为33.3％。1例局麻患者在腺苷剂量增加至200µg/（kg?min）出现了胸闷不适反应，另外14例患者均为全身静脉麻醉，其中有3例患者出现了明显的体循环低血压，1例患者出现了高度房室传导阻滞和严重的心动过缓，心率最低下降至50次/min，停用腺苷后30～60s后，上述不良反应均迅速消失。
　　讨  论
　　口服钙通道拮抗剂（calcium channel blockers，CCBs）是治疗IPAH的传统方法，但国外的研究证实，在成人病例中，仅有10％～15％的IPAH患者是CCBs敏感的，采用CCBs治疗可改善其生活质量和生存预后；大部分IPAH患者对CCBs不敏感，无法从CCBs的长期治疗中获益，甚至短期可导致病情恶化。在右心导管检查过程中，应用短效扩血管药物来观察患者肺循环血流动力学的变化，进而判断患者肺小动脉对扩血管药物反应性的方法称为急性肺血管扩张试验。这一试验方法已成为国际上公认的筛选CCBs敏感患者的最可靠检查手段[4]。
　　急性肺血管扩张试验的诊断价值包括两个方面：其一，可用于肺动脉高压患者预后的判断，阳性反应者的预后往往更好；其二，可以指导CCBs的应用，阳性反应者口服CCBs的效果往往较好。2009年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）肺动脉高压专家共识中建议[5]，对于所有可能长期服用CCBs的IPAH患者，都必须进行急性肺血管扩张试验；而对于不可能长期服用CCBs的IPAH患者，例如明显的右心衰竭或血流动力学不稳定的患者，不需要进行急性肺血管扩张试验。在本研究中所有的患者WHO心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级，对于WHO心功能分级为Ⅳ级的患者，由于这类患者不适合应用CCBs，因此不建议进行急性肺血管扩张试验。
　　急性肺血管扩张试验首先应该选择合适的试验药物，用于该项检查的理想的血管扩张剂应该对肺循环具有选择性，并且起效快、作用持续时间短。目前国外最常用的药物为吸入用一氧化氮（iNO）、静脉用依前列醇和静脉用腺苷，但在国内只有静脉用腺苷可供选用。腺苷是一种嘌呤核苷类物质，可直接作用于血管壁平滑肌细胞膜上的A2腺苷受体，通过激活腺苷酸环化酶，使得细胞内环磷酸腺苷（cAMP）增加，从而发挥其扩血管作用。腺苷半衰期极短，只有5～10 s，所以必须采用中心静脉给药或肺动脉直接给药，才能有效地发挥其扩张肺血管的作用。腺苷在经过肺循环后很快被代谢，进入体循环动脉的浓度很低，因此对体循环的作用较小，可作为急性肺血管扩张试验的选择用药之一。静脉输注腺苷最常见的不良反应主要有面部潮红、头痛、出汗、心悸、胸痛、低血压、气短等，输注速度过快时可诱发房室传导阻滞甚至心跳骤停，故在试验过程中需严密监测血压、心率及心律的变化，如出现高度或Ⅲ度房室传导阻滞、严重的心动过缓、体循环低血压，应立即停止输注。Jing等[6]报道的一组以成人患者为主的病例研究中，采用腺苷进行急性肺血管扩张试验，不良反应发生率达47.3％，其中以心悸、气短最为多见，发生率达36.5％。在本组病例中，1例局麻者在腺苷剂量增加至200 µg/（kg?min）出现了胸闷不适反应，另外14例均为全身静脉麻醉，其中有3例出现了明显的体循环低血压，1例出现了高度房室传导阻滞和严重的心动过缓，停用腺苷后30～60 s，上述不良反应均迅速消失。本组不良反应发生率为33.3％，要低于成人病例，其原因可能为绝大多数患儿采用的是全身麻醉，在全身麻醉下不可能出现头痛、心悸、胸痛、气短等自觉症状。但在本组中体循环低血压的发生率要高于成人患者。因为腺苷在体内代谢快，半衰期短，停药后不良反应会在短时间内消失，只要严密监测心率和血压的变化，其安全性还是较高的。
　　目前关于急性肺血管扩张试验的阳性标准仍存在争议。以往最常用的阳性标准为：试验后mPAP和肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）下降大于20％，心输出量增加或至少不变[7]。该标准对于判断CCBs治疗的有效性，其敏感性很高，但特异性太低，也就是说在试验阳性的患者中，有相当一部分病例长期服用CCBs效果不好。ESC和ACCP推荐的最新的阳性标准为：mPAP下降幅度超过10 mm Hg并且绝对值≤40 mm Hg，心输出量增加或至少不变。必须同时满足此二项标准，才可将患者诊断为试验结果阳性。该标准对于判断CCBs治疗的有效性，其特异性很高，但敏感性有所欠缺，也就是说可能会漏诊少量的长期应用CCBs有效的患者，但能够可靠地排除那些不适合长期服用CCBs的患者，从而提供最大程度的安全性。对于基础mPAP低于40 mm Hg的患者，由于这类患者进行急性肺血管扩张试验的资料有限，目前尚没有相关的阳性标准。
　　儿童肺高压的病理、病理生理及发病机制与成人患者类似。但儿童时期肺和肺血管仍处于发育阶段，其病理改变及肺血管的反应性可能与成人患者也不尽相同。Barst等[8]早期报道，74例儿童IPAH患者中31例急性肺血管扩张试验为阳性，阳性率高达40％，明显高于成人患者，并且在该研究中还发现，诊断时年龄越小，急性肺血管扩张试验阳性率越高，但该研究中所采用的是以往的阳性标准；目前研究认为[2]，儿童IPAH患者急性肺血管扩张试验的阳性率与成人患者接近，急性血管反应阳性者占10％～15％，甚至更低，在Haworth等[9]的报道中，54例儿童IPAH患者中仅4例急性肺血管扩张试验为阳性，阳性率仅为7.4％。本研究对15例IPAH患者进行了急性肺血管扩张试验，其中3例为阳性患者，阳性率为20％，略高于成人患者，但本研究的样本例数较小，有待于进一步增加样本例数。
　　IPAH是儿童肺高压最常见的类型之一，急性肺血管扩张试验是对IPAH患者进行规范的诊断和治疗的关键环节，对于制定科学的治疗方案具有重要的指导意义。如果凭经验盲目应用CCBs治疗IPAH，可能会产生严重的后果。尽管IPAH的右心导管检查和急性肺血管扩张试验在国外已成为常规的诊断手段，但目前国内对于儿童IPAH进行规范的右心导管检查的报道很少，尤其是在急性肺血管扩张试验方面积累的经验更少，目前国内尚未见相关的儿童研究报道，不进行急性肺血管扩张试验凭经验盲目应用CCBs的现象可能并不少见[10]。在国内儿童IPAH患者中推广右心导管检查和急性肺血管扩张试验是当务之急，将有助于提高我国儿童肺动脉高压的诊治水平。