肝癌的质子治疗

　　肝癌是在世界上发病率居第6位的恶性肿瘤，预后差，居癌症相关死亡率的第3位，每年约有60万人死于肝癌。[1] 放射治疗是不可手术切除肝癌的重要治疗方式之一，由于光子对周围正常肝组织的影响而使外照射在治疗肝癌中受到一定的限制。质子治疗剂量分布好，旁散射少，穿透性强，局部剂量高，质子治疗与光子治疗相比，临床优势在于显著降低了病人的受照射剂量，质子治疗Bragg 峰后面剂量缺失，Bragg峰的优越物理学特性使质子束在组织内局灶高能释放，使在肝癌组织实施精确范围最大杀伤成为可能。与光子外照射相比，质子治疗降低了60％的受照射剂量。质子相对于光子治疗而言，相对生物学效应（RBE）是1.1，即质子治疗1Gy的生物学效应相当于光子治疗1.1Gy。而质子固有的物理学特性使质子治疗能通过增加肿瘤的照射剂量提高肝癌的肿瘤局部控制而避免正常肝组织接受不必要的照射。[2] 本文系统综述了质子治疗在肝癌治疗中的临床应用。
　　一、质子治疗肝癌的临床研究
　　（一）质子治疗肝癌
　　1、 质子治疗肝癌的临床分析
　　日本筑波大学回顾性分析了2001-2007年质子治疗的318例肝细胞癌（HCC）患者，1年、3年和5年总生存率分别为89.5％ (95％ CI, 85.7-93.1％), 64.7％ (95％ CI, 56.6-72.9％), 和44.6％ (95％ CI, 29.7-59.5％)。Child-Pugh肝功能 (hazards ratio [HR], 2.84; P < .01), T 分期(HR, 1.94; P < .05), PS评分 (HR, 2.12; P < .01), 和计划靶区体积 (HR, 2.12; P < .05) 显著影响生存。对于肝功能分级为Child-Pugh A的患者3年和5年生存率分别为69.1％ (95％ CI, 59.9-78.3％) 和 55.9％ (95％ CI, 41.5-70.3％)；对于肝功能分级为Child-Pugh B 的患者3年和5年生存率分别为51.9％ (95％ CI, 32.3-71.5％) and 44.5％ (95％ CI, 23.1-65.8％)。他们的研究显示质子治疗对于HCC患者是安全和有效的。[3]
　　Mizumoto M等比较了HCC质子治疗3种不同的剂量分割方式，266例HCC患者，分为3组：A组，66 GyE，10 次； B组，72.6 GyE， 22 次； C组, 77 GyE，35 次。1年，3年，5年总生存率分别是：87％，61％和48％（中位生存时间是4.2年）。多因素分析显示好的肝功能，小的临床靶区体积，照射野外无先前治疗者预后较好。1年，3年和5年的局部控制率是98％，87％和81％。3种剂量分割方式的局部控制率都较好。根据肿瘤在肝内不同部位选择不同的剂量分割方式有利于减少晚期毒副反应。[4]
　　Fukumitsu N前瞻性分析了大分割质子治疗51例HCC患者。这些患者的肿块均大于2cm且不靠近肝门和胃肠道。治疗剂量为66GyE，分10次治疗。治疗后3年和5年总生存率是49.2％和38.7％，3年和5年局部控制率是94.5％和87.8％。治疗后血AFP明显下降。3例患者出现大于等于2级的迟发性毒副反应，无治疗相关的死亡。他们的研究表明大分割质子治疗对于大于2cm不靠近肝门和胃肠道的HCC是安全和有效的。[5] DeLaney TF等也认为大分割质子治疗对选择性肝癌是安全和性价比好的。[6]
　　Chiba T等回顾性研究了162例质子治疗的HCC患者，质子治疗中位剂量是72Gy/16F。总5年生存率是23.5％。对于162个患者的192个病灶，5年局部控制率是86.9％。对于其中轻度肝功能损伤和单发肿瘤的患者，5年生存率是53.5％。质子治疗是安全有效能耐受和可重复性的，无论肝内肿瘤的大小和部位、肿瘤血供不足、血管受浸、肝功能受损等均可行根治性或姑息性质子治疗。[7]
　　Hata M回顾性分析了21例因合并其它疾病不适合做其它治疗（4例肾衰，2例严重心脏病，9例严重肝硬化，1例再生障碍性贫血，1例腹部大动脉瘤，4例有出血倾向或肿瘤不能切除）而选择做质子治疗的HCC患者。照射剂量为63-84Gy/13-27F。结果客观有效率为81％，原发灶5年控制率为93％，2年总生存和疾病特异性生存率分别为62％和82％，5年总生存和疾病特异性生存率分别为33％和67％，无大于等于3级的治疗相关毒副反应。因此对于那些因患有其他疾病或原因而选择治疗方法有限的患者，质子治疗是有效和安全的。[8]
　　美国Loma Linda 大学的2期临床试验研究了质子治疗HCC的安全性及有效性。共有76例HCC患者入组，中位无疾病进展生存时间是36个月，按米兰标准3年无疾病生存率是60％。18例患者后来进行了肝移植，在这些患者中，发现6例（33％）病理学完全缓解，7例（39％）患者有镜下残留。他们的结果显示，质子治疗对不可手术切除的HCC患者是一种有效的局部治疗方式。[9]
　　Kawashima M等的二期临床试验入组了30例HCC患者。所以患者均有肝硬化，其中肝功能Child-Pugh A 20例，Child-Pugh B 10例，质子治疗剂量为76GyE/5W，3.8GyE/F，每周4F。中位随访期为31个月（16-54个月），只有1例患者原发灶复发，2年无局部肿瘤进展率为96％（95％CI：88％-100％）。2年总生存率为66％（48％~84％）。8例患者出现质子治疗诱导肝功能不全，8例患者出现3级白细胞减少症，7例出现3级血小板减少症，1例患者出现3级总胆红素增高，5例出现转氨酶异常。无4级毒副反应。他们的结果显示质子治疗HCC能很好的控制原发肿瘤，而急性毒副反应却很小。[10] Mizumoto M等研究了53例肿瘤距肝门小于2cm的HCC患者，治疗剂量为72.6GyE/22F。3年生存率为45.1％，3年局部控制率是86.0％，生存预后相关因素有Child-Pugh 评分，肿瘤数目和AFP水平。无大于等于2级的治疗相关的迟发性毒副反应。他们的结果显示质子治疗72.6GyE/22F对毗连肝门的HCC是有效和安全的。[11]
　　2、质子治疗老年肝癌
　　Hata M研究了21位老年（大于等于80岁）HCC患者质子治疗预后情况，3年局部无复发生存率和无疾病进展率为100％和72％，3年总生存率、疾病特异性生存率和无疾病进展生存率分别为：62％，88％和51％。无大于等于3级的治疗相关毒副反应。因此，对于老年HCC患者质子治疗是有效和安全的，能通过肿瘤局部控制来提高患者的生存。[12]
　　3、质子治疗巨大肝癌
　　为了评估质子治疗对于肝巨大肿瘤治疗是否安全有效，Sugahara S等研究了质子治疗22例肿瘤直径大于10cm的HCC患者。其中11例伴有门脉癌栓。中位剂量为72.6GyE/22F (47.3-89.1GyE/10-35F)。中位随访时间是13.4个月（1.5-85个月）。2年肿瘤控制率是87％，1年总生存和无疾病进展生存率为64％和62％，2年总生存和无疾病进展生存率为36％和24％。而最主要的复发方式为肝内照射野外复发。无大于等于3级的迟发性治疗相关毒性反应。他们认为由于Bragg峰的特性，使质子治疗有很好的适形性，使HCC患者肝内巨大肿瘤能够接受大剂量放疗但并不增加周围正常肝组织的受量。因此他们认为质子治疗对于肿瘤巨大的HCC患者是安全和有效的。[13]
　　4、质子治疗伴严重肝硬化或腹水的肝癌
　　对于严重肝硬化的HCC患者对于质子治疗任然是可以耐受的。Hata M等研究了19例Child-Pugh C 肝硬化的患者，总剂量50-84Gy/10-24F，1年总生存和无疾病进展生存率为53％和47％，2年总生存和无疾病进展生存率均为42％。状态评分和Child-Pugh评分是生存的预后因素，无大于等于3级的治疗相关毒副反应。对于全身状态和肝功能相对较好的患者，质子治疗可以提高生存。[14] Hata M等研究表明，质子24Gy单次放射治疗3例伴不可控制腹水的HCC患者，2例患者分别在13个月和30个月仍无进展生存。无大于等于3级的治疗相关毒副反应。他们的研究结果表明单次大剂量精确质子治疗伴大量腹水的HCC患者是可被接受的。[15]
　　5、肝癌质子治疗后复发再次质子治疗
　　Hashimoto T等分析了27例HCC患者质子治疗后复发再次接受质子治疗的患者。首次治疗和再次治疗之间间隔的中位时间为24.5个月（范围3.3-79.8个月）首次治疗的中位总剂量为72Gy/16F，再次治疗的中位总剂量为66Gy/16F。5年生存率和中位生存时间分别为55.6％和62.2个月（从第一治疗开始算起）。1例Child-Pugh B和1例Child-Pugh C 的患者出现了严重的肝功能衰竭。因此对于不位于肝边缘以及肝功能Child-Pugh A的HCC患者复发后再次质子治疗是安全的。[16]
　　6、肝癌质子治疗和碳离子治疗的结果比较
　　日本神户大学343例HCC患者，其中242例患者接受了质子治疗，101患者接受了碳离子治疗。对于所有患者，5年局部控制率和总生存率为90.8％和38.2％。对于接受质子治疗的242例患者，5年局部控制率和总生存率为90.2％和38％；对于接受碳离子治疗的101例患者，5年局部控制率和总生存率为93％和36.3％。质子治疗和碳离子治疗之间没有差异。单因素分析显示，肿瘤大小是质子治疗、碳离子治疗以及全部患者局部复发的独立危险因素。多因素分析显示肿瘤大小是质子治疗以及全组患者局部复发的唯一独立危险因素。单因素和多因素分析均显示Child-Pugh 分级是对于质子治疗、碳离子治疗以及全组患者总生存的唯一独立危险因素。没有患者死于治疗相关的毒性。他们的结果表明，HCC质子治疗和碳离子治疗的结果是相似的。[17]
　　7、呼吸运动对质子治疗肝癌的影响
　　在质子治疗肝癌时也不能忽略呼吸运动的影响，因为不规则的呼吸节律对肝肿瘤质子治疗的几何精确度有较大的影响。[18] Oshiro Y等研究了30例质子治疗的肝癌患者发现，呼气末比吸气末有更好的重复性，这个发现有利于呼吸同步质子治疗更加精确。[19]
　　对于质子治疗疗效评估而言，有报道表明对比增强彩色多普勒超声是HCC质子治疗疗效评估的有效方式。[20]
　　（二）质子治疗肝癌癌栓
　　1、质子治疗门脉癌栓
　　Sugahara S回顾性分析了35例伴有门脉癌栓的晚期HCC质子治疗的疗效。中位剂量是72.6GyE/22F，治疗靶区包括肝内原发肿瘤和门脉癌栓。2年和5年局部无疾病进展生存率分别为46％和20％。中位局部无疾病进展生存时间是21个月。有3例患者出现大于等于3级的急性期毒副反应，没有患者出现大于等于3级的迟发性毒副反应。他们的研究表明，质子治疗可以提高伴门脉癌栓HCC患者的局部控制率和延长生存时间。[21] Hata M等分析了12例HCC伴门静脉主干或大的分支癌栓的患者（临床分期为T3-T4N0M0），针对原发肿瘤和癌栓质子治疗50-72Gy/10-22F。2年和5年无疾病进展生存率为67％和24％，中位无疾病进展生存时间是2.3年。未发现大于等于3级的毒副反应。对于伴门脉癌栓的HCC患者，质子治疗是可行和有效的，能显著提高这些患者的局部控制和生存率。[22] 日本金泽大学的专家报道了一例原发肿瘤8.8cm伴门脉癌栓的HCC患者，经伊立替康动脉灌注化疗后质子放疗的患者，生存期达6年。[23]
　　Mayahara H等报道了1例HCC患者碳离子52.5GyE/8F治疗12个月后边缘复发伴门静脉癌栓，予60GyE/22F质子治疗3个月后复查，复发肿瘤减小门脉癌栓也消失了，无严重并发症发生，27个月无进一步复发（从第一次治疗开始算起）。[24]
　　2、质子治疗下腔静脉癌栓
　　Mizumoto M等报道了3例下腔静脉癌栓的HCC患者，予50-70Gy/10-35F治疗肝内原发肿瘤和下腔静脉癌栓，3例患者生存时间是13-55个月，无大于等于3级的治疗相关毒副反应。因此质子治疗对HCC伴下腔静脉癌栓的患者是安全和有效的。[25]
　　二、质子治疗肝癌的毒副反应
　　（一）质子治疗肝癌对肝功能的影响
　　日本筑波大学分析了2001年-2007年质子治疗的259例质子治疗的肝细胞癌患者的肝功能的情况，结果表明肝细胞癌质子治疗后肝功能和未受照射正常肝组织的百分比有关，V0，V10，V20，V30和Child-Pugh肝功能分级有关，[26]
　　基于质子的立体定向放射治疗（SBRT）治疗单发的肝转移性肿瘤，可以降低正常肝组织受照射的剂量以及降低肝平均受照射剂量。[27] 对于不可切除的HCC, Kawashima M等利用DVH图和15分钟靛青-绿保持率（ICGR15）来评估质子治疗诱导的肝功能不全（proton-induced hepatic insufficiency，PHI）。他们分析了60个病人，有5例患者发生PHI，均为V30大于25％的患者。3年局部无疾病进展生存率和总生存率分别为90％和56％。3例患者发生大于等于2级的胃肠道毒性反应。他们的结果显示ICGR15和V30能够有效的预测发生PHI的风险。[28] 有报道表明，对于HCC, 质子治疗和三维适形放疗相比，减少了正常肝组织和非肝组织（如脊髓、右肾和胃）的受照剂量。和调强适形放疗（IMRT）相比，质子治疗也减少了正常肝组织、右肾和胃的受照剂量。[29] Toramatsu C等比较了IMRT和质子治疗与放射性肝病的关系，发现当GTV直径大于6.3cm时，IMRT治疗HCC发生放射性肝病的平均风险是94.5％，而质子治疗发生放射性肝病的风险为6.2％。因此质子治疗HCC更加安全，尤其是对于直径大于6.3cm的HCC。[30]
　　（二）质子治疗肝癌对其他正常组织的影响
　　日本筑波大学研究了47例HCC肿瘤位于离消化道距离小于2cm的患者，中位生存时间是33.9个月（95％CI：10.8-57.0个月），3年总生存率是50.0％， 3年无疾病进展生存率是88.1％。3例（6.4％）患者出现2级消化道出血，1例（2.1％）患者出现3级消化道出血。质子治疗对于临近消化道的HCC是有效的，但要谨慎使用。[31] Komatsu S等报道了对于不可手术切除的临近消化道的大HCC, 可以外科手术在肝和胃肠道之间放置防护垫片，然后实施质子治疗，他们报道用这种方法治疗的患者的无疾病进展生存时间超过了2年。[32]
　　MD Anderson的研究者Wang X等比较了质子治疗相对于光子治疗肝癌的剂量学优势。他们发现质子治疗能显著减少V30和平均肝剂量，胃和十二指肠V45也显著低于光子治疗，心脏的V40和V50以及脊髓的最大受照剂量也显著低于光子治疗。与光子治疗相比，质子治疗能完全避开一个肾，而另一个肾受照剂量也较低（通常是左肾）。质子治疗使患者全身和重要脏器所受平均剂量明显下降。他们的研究结果从剂量学上证明了对于HCC，质子治疗优于光子治疗。[33]
　　Kanemoto A等回顾性分析了67例HCC患者大分割质子治疗后肋骨受损情况。质子照射剂量为66GyE/10F。67例患者共有310根肋骨受到质子照射，结果11例患者（16.4％）共27（8.7％）根肋骨发生了骨折。结果显示V60是评估HCC大分割质子治疗后肋骨骨折最有统计学意义的参数。[34]
　　（三）质子治疗与第二原发肿瘤
　　MD Anderson癌症中心放疗科的研究表明，对于HCC患者，质子治疗与光子治疗相比，能减少放疗相关第二原发肿瘤的风险。[35] MD Anderson的研究者Taddei PJ等报道了质子治疗HCC患者杂散辐射（Stray Radiation）对患者的影响。临床靶区体积剂量为60Gy。杂散辐射的有效剂量为370 mSv，这剂量的61％来自病人体外的中子，39％来自患者体内的中子。结果表明，杂散辐射导致致命的第二原发肿瘤的风险是1.2％。他们的研究对杂散辐射的剂量和相关风险对成人HCC患者接受质子治疗提供了基线水平的评估。也为质子治疗适合HCC治疗提供了新的证据。