糖尿病肾病患者如何合理降糖？

　　糖尿病的发病呈逐年升高的趋势，国际糖尿病联盟( IDF)于2006年6月10日发表的统计数据显示，在过去20年,全球糖尿病患者人数从3000万人剧增到2.3 亿人。最新的一项流行病学的调查结果显示：中国成人糖尿病患病率已达9.7％，约为9千万人，糖尿病前期人群高达15.5％，约为14千万【1】。2002年中华糖尿病学分会慢性并发症调查组的结果显示糖尿病肾脏疾病(DKD)的患病率可达33.6％ 【2】。在美国，糖尿病是引起肾衰的最主要原因【3】。由于糖尿病为终生性疾病，降糖药物需使用终生，药物使用的安全性显得尤为重要。糖尿病合并肾脏损害的患者该如何合理使用降糖药物，在合理降糖的同时又不加重肾脏负担？
　　多项临床研究结果表明，强化降糖可有效的延缓肾脏病变的发生和发展。HbA1c降至7％可有效降低微量白蛋白尿的发生、降低大量蛋白尿的发展以及延缓肾小球滤过率（GFR）下降的速率。ADA指南推荐成人糖尿病患者应将HbAlc控制在<7％，在没有严重低血糖发生的情况下，尽可能的将HbA1c控制的接近正常值。
　　糖尿病肾病患者一旦出现GFR的下降，达慢性肾脏疾病（CKD）3～5期（GFR< 60ml/min）时，降糖药物使用需谨慎。CKD3～5期时由于(1)胰岛素和有些口服降糖药清除率的降低；(2)肾糖异生功能受损等原因患者低血糖的发生率增加。1型糖尿病患者如果平均血肌酐在2.2mg/dL时，患者发生严重低血糖的频率就会增加5倍。2型糖尿病患者发生低血糖的危险性相对1型糖尿病患者较低。因此我们必须严密监测患者血糖水平，必要时减少胰岛素和口服药物的剂量以避免低血糖的发生。不同的抗糖尿病药物由于其代谢通路和排泄途径各不相同，其在CKD3～5期患者中使用时也有不同的要求。
　　(1)磺脲类药物。磺脲类药物主要在肝脏代谢，药物以原型或活性的代谢产物自肾脏排泄。随着肾脏功能的逐渐下降，磺脲类药物的清除率也逐渐下降，因此要减少药物剂量以避免低血糖的发生。第一代磺脲类药物如：氯磺丙脲和妥拉磺脲已经退出历史舞台，CKD3～5期患者应当避免使用这类药物。第二代磺脲类药物(例如：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲及格列喹酮)。格列本脲主要经肝脏代谢为两种活性较弱的物质，其中一种为4一羟基格列本脲，活性为格列本脲的15％，通过肾脏排泄，增加了肾功能不全患者低血糖发生的危险性，因而肾功能不全患者应避免使用。格列吡嗪主要通过肝脏生物转化而清除，少于10％剂量的格列吡嗪以原形从尿和粪便中排出，约90％的剂量经过生物转化后从尿(80％)和粪便(10％)排出。格列吡嗪的主要代谢产物是芳香羟基化反应产物，无降糖活性，在慢性肾功能不全患者中低血糖的发生率较低，CKD3～4期及透析患者使用时无需剂量的调整。格列齐特在胃肠道快速吸收，经肝脏代谢为无活性的物质，一般认为慢性肾功能不全中可以使用。格列美脲经肝脏生成两种代谢产物，其中一种具有较弱活性且经尿液排除，增加了肾功能不全患者发生低血糖的危险性，07年美国糖尿病及慢性肾病临床实践指南推荐：CKD3-4期及肾移植的患者格列美脲开始使用的最低剂量为1mg/天，透析患者禁止使用。格列喹酮的所有代谢产物几乎无降血糖活性，95％以上由胆汁入肠道排出。肾功能不全时格列喹酮的代谢无改变，因此GFR< 60ml/min时仍可服用。
　　(2)α糖苷酶抑制剂：这类药物的作用机制通过在小肠粘膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和异生麦芽糖酶，从而延缓葡萄糖和果糖等的吸收以降低餐后血糖。该类药物发生低血糖的风险性比较小。阿卡波糖约有<2％的原形或活性代谢产物经尿液排除。目前还没有关于血肌酐>2 mg/dL(>177
　　umol/L)的应用α糖苷酶抑制剂相关临床研究。肾功能不全者注意调整剂量并监测肝功能，严重肾功能损害（肌酐清除率≤ (GFR≤25mL/Min)的患者禁用。
　　(3)双胍类药物：双胍类药物主要通过肝细胞膜G蛋白恢复胰岛素对腺苷酸环化酶的抑制，减少肝糖异生和肝糖输出，促进无氧糖酵解，增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制或延缓葡萄糖在胃肠道的吸收等来改善糖代谢。服用二甲双胍的患者很少发生低血糖，其主要的不良反应是乳酸酸中毒。二甲双胍是以原形在肾脏清除而且有可能加重肾脏的损害从而增加乳酸酸中毒的危险性。因此，在GFR≤60mL/Min时，二甲双胍禁止使用。
　　(4)格列奈类药物：在格列奈类药物中，那格列奈主要经肝脏代谢，83％自肾脏排出(其中有12％～14％为药物原形)，<10％自粪便排出，当肾功能降低时，那格列奈的活性代谢产物增加，故CKD3～4期以及肾移植的患者使用该药时应减少剂量，，透析患者避免使用该药。而瑞格列奈其92％的代谢产物经胆汁排泄进入粪便,8％的代谢产物经肾脏排泄进入尿液，该药快速起效、作用时间短，低血糖发生相对少。药代学的研究中表明，各期肾功能不全的病人对瑞格列奈都有很好的耐受性，肾功能不全和肾衰无需调整剂量，但对重度肾功能不全的患者向上调整剂量时应特别小心。
　　(5)噻唑烷二酮类(TZDs)：该类药物具有降低蛋白尿的作用，可能是与TZDs的强效降糖作用有关或者和血压的下降有关。该类药经肝脏清除的，在肾损害的患者中其清除率不会降低，不增加肾功能不全的患者发生低血糖的危险性，在慢性肾功能不全时无需调整剂量，但存在潜在的导致液体潴留的副作用，因此在肾功能不全患者中要慎用。
　　(6)肠源性促胰岛素分泌剂：该类药物包括：依泽那肽(GLP-l激动剂)和西列他汀(DPP-4抑制剂)。依泽那肽的代谢产物几乎完全经肾脏排泄，但肌酐清除率> 30m L/min时剂量无需调整。CKD4～5期的患者，依泽那肽的清除率有大幅度的降低，因此在该类患者禁止使用。西列他汀有很好的耐受性，低血糖发生率低，主要以原形经尿液排泄，ADA推荐当30≤GFR<50
　　mL?min-1? （1.73 m2
　　)-1时，剂量减少50％(50mg/天)；当GFR<30 mL?min-1?（1.73 m2 )-1时，剂量减少75％(25mg/天)。目前有研究报道GLP-1可增加急性肾小管损伤的发生率。
　　(7)胰岛素:糖尿病伴有CKD3～5期患者推荐使用胰岛素。但是，晚期肾病患者应当减少胰岛素用量。美国医师协会推荐，GFR下降到10～50ml/min时，胰岛素用量减少25％，下降到<10 ml/min时，减少50％。对于血液透析的患者在透析过程中，容易发生低血糖症而透析结束后易发生高血糖的情况，推荐在进行血透时使用含糖透析液，常规透析治疗应用含1g/L葡萄糖的透析液 ，同时放宽血糖控制标准，血液透析阶段空腹血糖水平控制在8.25～11.1mmol/L, 餐后2
　　h控制在11.1～16.5mmol/L较为安全。透析当日胰岛素应减量或上机后进食少量的食物，可避免胰岛素相对过量而发生的低血糖。透析后胰岛素剂量增加以防止高血糖的发生。对于腹膜透析后胰岛素的使用剂量，在国外透析后使用剂量为透析前皮下应用剂量的2～3 倍。
　　总之，糖尿病肾脏疾病患者的降糖治疗，要兼顾降糖治疗的有效性和安全性，在整个治疗过程中重视自我血糖监测。对于CKD1～2期的糖尿病患者强化血糖治疗，有效延缓糖尿病肾病的发生和发展。对于CKD3～5期的糖尿病患者，应正确评估糖尿病肾脏疾病患者的肾脏损害程度，合理选用药物。对于透析患者的降糖治疗首选胰岛素，透析中及透析后需密切关注血糖的变化，及时调整胰岛素剂量，防止低血糖或高血糖对发生。