结节性甲状腺肿诊疗指南

　　结节性甲状腺肿( nodular goiter ，NG)是指以甲状腺组织过度增生和在正常甲状腺组织的一个或多个区域出现结构、功能改变为特征的甲状腺结节性肿大。在排除甲状腺功能不全、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺炎和甲状腺肿瘤的情况下，可以称为单纯性结节性甲状腺肿（simple nodular goiter，SNG）。
　　病理改变取决于疾病的严重程度与病程长短。疾病早期，增生、扩张的滤泡较为均匀地分布在腺体内，形成弥漫性甲状腺肿；随着病变持续存在或反复加重，扩张的滤泡聚集成多个大小不等的结节，形成结节性甲状腺肿。部分结节因血供不良导致退行性变时，还可引起囊肿、内出血、纤维化和钙化等，甲状腺结构和功能的异质性和一定程度上的功能自主性是本病后期的特征。
　　环境缺碘是引起单纯性甲状腺肿的主要环境因素，由于碘的摄入不足，无法合成足够的甲状腺激素，从而反馈性引起垂体TSH分泌增加并刺激甲状腺增生和代偿性肿大。其它环境因素包括：高碘、吸烟、自然存在的致甲状腺肿原、情绪应激、药物和感染等。
　　有些青春发育期的青少年、怀孕或绝经期的妇女，由于对甲状腺素的需要量增加，可引起轻度弥漫性甲状腺肿，称为生理性甲状腺肿。
　　有关致甲状腺肿的基因研究（TG、MNG-1、TSHR、NIS等）尚没有肯定结果。
　　女性更易患病，在非地方性甲状腺肿地区中女性和男性发病比率可达5～10：1。
　　地区性和家族史：
　　1、多见于缺碘的地方性甲状腺肿流行区。
　　2、甲状腺良性疾病的家族史：结节性甲状腺肿具有一定的家族聚集性，但经典遗传分析没有显示具有单一的传播模式。
　　临床表现：
　　患者的主诉和结节性甲状腺肿的大小、形态和功能并没有直接联系。多数患者没有临床症状，部分患者可表现为：
　　1、缓慢生长的颈前甲状腺区肿块：疾病早期，甲状腺呈对称、弥漫性肿大，腺体表面光滑，质地软或韧；随着病变的进展可在腺体的一侧或双侧扪及单个或多个结节。
　　2：迅速增大的颈前甲状腺区肿块：少见，当甲状腺肿内出血时可出现甲状腺区肿块迅速增大和突发短时疼痛；当正常怀孕时也可出现甲状腺肿块的迅速增大。
　　3、体检：可扪及甲状腺区域单发或多发结节，质地软或韧，随吞咽上下移动，当肿块生长时间较长时或伴有明显钙化时，质地可较硬，颈部淋巴结一般无肿大。注意检查区域应同时包括甲状腺和颈部淋巴结。
　　4、早期无明显不适，随着结节性甲状腺肿的结节不断增多增大，对邻近器官组织产生压迫症状：
　　⑴气管受压：气管受压可引起气管弯曲、移位、狭窄影响呼吸，开始只在活动后气促、咳嗽，加重后可在静息状态也有呼吸困难，气管出现塌陷，软骨变性、软化。
　　⑵食道受压：巨大甲状腺肿向后生长压迫食道导致渐进性吞咽困难，多由胸腔内巨大甲状腺肿引起。
　　⑶喉返神经受压：甲状腺肿可过分牵拉或压迫喉返神经导致声音嘶哑，可为暂时性或永久性。
　　⑷交感神经链受压：导致Horner’s征（眼球下陷、瞳孔缩小、眼睑下垂及同侧面部无汗），膈神经麻痹罕见。
　　⑸颈内静脉或上腔静脉受压：造成胸壁静脉怒张、皮肤淤点或肺不张；也可造成上腔静脉堵塞综合征（单侧头部、面部或上肢水肿），常由胸骨后或异位甲状腺肿引起。
　　⑹胸廓入口处受压：由于颈内静脉、锁骨下静脉、上腔静脉受压或血栓形成，导致胸廓静脉流出道受阻，出现Pemberton征（患侧上臂举起时，由于甲状腺肿上抬后卡压在胸廓入口，可引起呼吸急促、喘鸣、颈静脉怒张和颜面部充血）。
　　5、继发性甲亢症状： 多表现为亚临床甲亢，较少见。通常发生在已有多年结节性甲状腺肿的患者，在40岁以上出现甲亢症状，起病缓慢，病情较轻，神经兴奋症状不明显，突眼少见，易发生心肌损害，可伴有消瘦、乏力。
　　6、伴有恶变：结节性甲状腺肿和甲状腺癌的关系尚难肯定，在结节性甲状腺肿的手术标本中可伴有一定比例的甲状腺癌，且多为乳头状癌。
　　实验室检查
　　甲状腺功能检查：包括TSH、T3、T4、TPO、TG和降钙素。血清TSH、T3、T4基本正常，如患者有碘缺乏时，血清TG浓度升高；当伴有继发性甲亢时，血清T3、T4升高，基础TSH下降。
　　影像学检查
　　1、超声检查：超声检查的普及使人群中甲状腺结节的检出率明显增加，是目前结节性甲状腺肿发病率升高的主要原因之一。超声具有①方便快捷、价格便宜；②可对肿块进行精确的形态、体积评估；③可进行动态评估；④可进行多普勒血流检测；⑤没有放射性；⑥对甲状腺肿瘤的良恶性进行有效鉴别（恶性肿瘤具有边界不清、血流丰富和多发微钙化等特点）；⑦可通过超声引导来提高细针穿刺细胞学检查的准确率等优点，是目前临床上首选检查方法。
　　2、CT、MRI检查：可以提供高分辩率、三维立体的影像学资料，具有①良好的肿块形态和体积评估；②对邻近重要结构和颈部淋巴结的评估；③胸骨后甲状腺肿的评估；④MRI对局部软组织分辨率更佳等优点。但其在对肿块内在结构描述和肿瘤的良恶性鉴别能力上不及超声检查。
　　3、核素检查：优点包括：①是功能性检查，能探明甲状腺组织中是否有自主功能性结节；②对甲状腺碘摄入情况进行评估；③对I131治疗是否可行进行评估；④异位甲状腺肿的检测等。从临床实践来看，其对甲状腺良恶性肿瘤鉴别具有明显局限性。
　　4、PET-CT检查：优点包括：①是功能性检查，可反应甲状腺代谢状况；②对甲状腺良恶性肿瘤评估效果佳，多在PET检查中偶然发现甲状腺肿块，费用高昂限制其临床应用。
　　细针穿刺细胞学检查（FNAB）
　　细针穿刺细胞学检查具有操作简单、并发症少和价格便宜的优点，临床诊断准确率可达到80％，是目前最准确的检查方法之一[26]。欧美国家超过70％的结节性甲状腺肿患者采用FNAB进行诊断，可明显降低不必要的手术治疗（约50％）[27]，国内因细胞病理诊断水平不足而尚未普及。通过超声引导对甲状腺肿的主要结节或可疑结节进行FNAB检查，可将诊断准确率提高到90％以上；联合检测肿瘤相关免疫学指标（TPO、glectin-3、CD44v6等）可进一步提高FNAB诊断价值。
　　对于结节性甲状腺肿患者，推荐常用辅助检查：a甲状腺功能（包括TSH、T3、T4、TPO、TG和降钙素）；b：甲状腺超声检查；c: 细针穿刺细胞学检查。
　　【治疗】
　　主要治疗方法包括： 碘补充疗法、保守疗法、手术疗法、放射性I131治疗等。
　　1、碘补充疗法：
　　生理性甲状腺肿，可适当补充碘剂或多食用含碘丰富的食物如海带、紫菜等；对于非生理性结节性甲状腺肿，由于补充碘剂可能诱发甲亢，增加淋巴细胞性甲状腺炎和甲状腺乳头状癌的发生率，不推荐使用。
　　2、L-T4抑制疗法：
　　对于20岁以下的弥漫性甲状腺肿患者可给予小剂量甲状腺素，通过反馈抑制垂体前叶TSH分泌，缓解甲状腺的增生或肥大，常用剂量为左旋甲状腺素：50～100ug/d或甲状腺片：40～120mg/d，3～6月为一疗程。对于病变较轻、不愿接受手术或无法耐受手术的结节性甲状腺肿患者也可行L-T4抑制疗法，L-T4抑制疗法的有效性依赖于TSH被抑制的程度，目前比较公认的口服L-T4理想剂量：TSH控制在0.1~0.3mU/L，T3、T4控制在正常值高限以内。但应注意到在有关的三项临床实验中，结果显示只有少数结节性甲状腺肿患者对L-T4抑制疗法有效；另外在长期服用L-T4的过程中，有可能出现亚临床甲亢、骨质疏松、诱发房颤、月经紊乱等，因此对 L-T4抑制疗法的适应症选择和服药时间长短应慎重，尤其是绝经后妇女。
　　3、手术疗法：
　　手术治疗具有迅速减轻受压症状、使肿大甲状腺的体积恢复正常、明确病理诊断等优点。
　　手术指征：
　　⑴结节性甲状腺肿伴有压迫症状：结节性甲状腺肿引起的压迫症状部分是可逆的，如：气管受压狭窄、食道受压、颈内静脉和上腔静脉受压，一旦压迫解除，上述症状迅速缓解或消失；部分症状是不可逆的，如喉返神经、交感神经链或膈神经等由于受压时间过长，神经已经发生变性，即使压迫解除，上述症状仍将继续存在。临床上对于结节性甲状腺肿已伴有周围器官受压或有向胸骨后、上纵隔生长趋势的患者应及时手术治疗，以避免不必要的紧急气管插管或急诊手术。
　　⑵胸骨后甲状腺肿伴有压迫症状：胸骨后甲状腺肿是指体积的50％以上位于胸廓入口以下的甲状腺肿，手术治疗是惟一有效的方法。一般分为3种类型：Ⅰ型为不完全性胸骨后甲状腺肿；Ⅱ型为完全性胸骨后甲状腺肿；Ⅲ型为胸内迷走甲状腺肿，其血供与胸内血管有关。Ⅰ和Ⅱ型是由于甲状腺肿自身重力、吞咽活动和胸腔负压共同作用，使其沿气管前间隙下坠入胸腔，其血供仍来自甲状腺上、下动脉及其分支。由于胸骨后左侧有主动脉弓和左侧颈总动脉阻挡，所以临床右侧胸骨后甲状腺肿多见。绝大多数Ⅰ和Ⅱ型胸骨后甲状腺肿均可通过颈部手术入路切除；Ⅲ型可采取颈胸联合入路切除。
　　⑶继发甲状腺功能亢进：单纯性甲状腺肿（5％～8％）可出现甲亢症状，又称为毒性多结节性甲状腺肿（toxic multinodular goiter），多起病缓慢，多见于老年人或服用较大量碘剂者，常以心血管症状突出，如：心律失常、心衰等，消瘦乏力明显，可伴有厌食。应严格按照甲亢术前准备后再行手术治疗,手术方式以全甲状腺切除或近全甲状腺切除术为宜。目前手术治疗已逐渐为放射性I131治疗所替代,以减少手术风险和术后并发症。
　　⑷结节性甲状腺肿怀疑有恶变：结节性甲状腺肿是否为癌前期病变尚没有定论，但在手术切除的结节性甲状腺肿标本中有4％～17％伴有甲状腺癌。对于结节性甲状腺肿患者，如伴有以下情况，应高度怀疑有甲状腺癌可能：①有甲状腺髓样癌家族史或多发性内分泌腺瘤综合征；②肿块生长迅速（尤其在L-T4治疗期间）；③肿块固定；④与周围组织粘连；⑤声带麻痹；⑥邻近淋巴结肿大；⑦远处转移（肺或骨）。中度怀疑甲状腺癌的情况有：①年龄小于20岁或大于60岁；②男性；③孤立性结节；④头颈部放射史；⑤质地较硬；⑥压迫症状：吞咽困难、发音困难、声嘶、呼吸困难和咳嗽。
　　⑸结节性甲状腺肿影响外观：位置表浅的结节性甲状腺肿突出于颈前区，位于峡部者尤为明显，影响外观，患者迫切要求手术。
　　手术方式：
　　手术方式选择应根据结节多少、大小和分布决定。对于单发的结节性甲状腺肿，可行肿块摘除术、腺叶部分切除术或单侧腺叶全切术；对于多发的结节性甲状腺肿，可行甲状腺次全切除术，也可行全甲状腺切除术。具体术式有：
　　⑴全甲状腺切除术：是目前欧美国家普通外科和肿瘤外科所推荐的主要手术方式。此术式虽然可以有效避免术中肿块遗漏和术后复发，但也有其缺点：a造成永久性甲状腺功能减退；b由于术中误切甲状旁腺造成甲状旁腺功能减退；c增加喉返神经损伤概率等严重并发症。因此应该严格掌握其适应症：①双侧结节性甲状腺肿，怀疑伴有双侧甲状腺癌者；②双侧结节性甲状腺肿，术中发现无法保留正常甲状腺组织者；③结节性甲状腺肿伴继发性甲亢者。
　　⑵甲状腺腺叶切除术：其手术适应症为①结节性甲状腺肿病变主要位于一侧腺叶内，患侧腺体无法保留正常腺体者；②结节性甲状腺肿位于一侧腺体，且患侧怀疑伴有甲状腺癌者。
　　⑶甲状腺次全切除术：结节性甲状腺肿病变位于双侧甲状腺内，可以保留部分正常甲状腺组织者。
　　⑷甲状腺肿块切除术：单发的结节性甲状腺肿可行肿块摘除术，术中应注意对肿块周围腺体和对侧甲状腺的探查。
　　术中应常规行冰冻病理检查，一旦发现伴有甲状腺癌，应按照甲状腺癌处理：切除同侧腺体、峡部和清扫中央区淋巴结，避免二次手术。
　　术后随访原则：
　　为避免复发，建议术后小剂量口服L-T4（50～100ug），每3～6月随访一次（包括体检、甲状腺和颈部B超、甲状腺功能），为减少不必要的副作用，应在随访中根据甲状腺功能来调整L-T4剂量。如临床考虑恶性可能，应加做颈部CT检查（平扫＋增强）。
　　4、放射性I131治疗：
　　治疗指征：对于结节性甲状腺肿术后复发且仍需进一步治疗的患者，为避免严重手术并发症，可改行放射性I131治疗。对于不愿接受手术或无法耐受手术的巨大结节性甲状腺肿、结节性甲状腺肿伴有甲亢者也可选择放射性I131治疗。
　　术后复发且仍需进一步治疗的患者，为避免严重手术并发症，可改行放射性I131治疗。对于不愿接受手术或无法耐受手术的巨大结节性甲状腺肿、结节性甲状腺肿伴有甲亢者也可选择放射性I131治疗。