炎症性肠病与妊娠

　　多数炎症性肠病患者起病时较年轻，约50％ 的患者初诊年龄 <35岁，25％ 在诊断为炎症性肠病后面临首次生育的问题。这些育龄期炎症性肠病患者常担忧自身疾病和病情进展会影响生育，对治疗药物的安全性亦产生疑虑。毫无疑问，面对患者的种种担心，医师的建议在很大程度上影响了患者的态度和选择。此外，医师对患者病情的认识和控制程度、药物的选用等对妊娠是否成功亦起关键作用。为消除患者的顾虑和误解，临床医师要应对炎症性肠病患者的生育、妊娠、哺乳等一系列问题有一正确全面的认识，并给予科学合理的建议和指导。这里我们编写了相关问题并以问答形式为大家提供参考。当然，不少问题是有争议的，提供的答案可能不完全准确，具体病情还需咨询您的医生，进行针对性的讨论。
　　1、炎症性肠病患者能成为父母吗？
　　就整体而言，答案是肯定的。但是，当您计划怀孕时，必须关注许多基本的问题。下面我们将进一步详细讨论。您必须明白，只要炎症性肠病病情稳定。处于缓解期，您计划怀孕是安全的。这时候，您的生育能力不会降低，您的怀孕同健康男女将不会有明显区别。
　　当然，您必须用药物控制疾病，尽可能使病情维持缓解。这时候，您服用的某些药物，可能有潜在不良反应，对一般患者可能无关紧要，但对怀孕女性而言，这些药物在妊娠期可能有害。所以，您必须向您的医生说明您有怀孕的意愿，让他/她来指导您妊娠期的用药，这样才可能保证母孕安全。
　　2、炎症性肠病影响患者的生育和妊娠吗？
　　先谈一下炎症性肠病妇女的生育能力问题。
　　患有溃疡性结肠炎的妇女通常与健康的妇女具有一样的生育能力。一个例外是腹部大手术可能影响。腹部大手术指的是部分或完整的大肠（结肠）切除，小肠-直肠吻合术或回肠造瘘术等。有调查显示，作过此类外科手术的妇女总体生育能力有轻微下降。当然，这里还有育龄女性不愿怀孕的主观因素在内。这些女性可能出现生育能力的降低，但通常是短暂的。几星期、几个月之内可以完全恢复。
　　对于克罗恩病女性生育能力的问题是不了解也不十分清楚。一般来说，当疾病处于静止期，生育能力不受影响，在疾病的急性期和外科大手术后，生育能力将会有短暂的降低。这可能导致闭经，这是一个常见的症状，是由疾病活动引起体重显著减少带来的。
　　疾病活动期的育龄女性，生育能力轻微下降将在生物学上表现出来。为了保证怀孕成功，怀孕要延迟到最好的时机，同时炎症性肠病患者及其家属要避免额外的压力。在外科伤口完全愈合和疾病稳定后，妇女的生育能力不会受大的影响。虽然研究表明，接受外科手术的炎症性肠病患者生育能力有轻微下降。但请注意，怀孕的失败不能老是归咎于炎症性肠病。实际的情况是，甚至是健康妇女，如不加保护性措施，也只有90％的人能成功怀孕。
　　3、炎症性肠病的男性患者的生育能力是怎样？
　　男性的生育能力通常不受炎症性肠病的影响。但是，在骨盆和肛门区的脓肿和瘘管可能会影响勃起和射精。接受过大手术、特别是肛门区手术的患者，也会发生类似障碍，但发生率很小。
　　需要指出一个特别的情况，柳氮磺胺吡啶会引起男性生育能力的短暂丧失。在这些接受药物的男性中，发生率为80％。为什么会出现短暂的生育能力丧失？原因还不是单方面的，包括精子数减少、精液量减少和精原细胞结构和活力异常等。不过，不用担心，当停止服用这些药物、或只服5-氨基水杨酸两个月后生育能力将会恢复。
　　4、炎症性肠病何以影响孕程和婴儿的健康？
　　炎症性肠病对与孕程和婴儿的健康有不利影响，但比较小。一般来说，患有克罗恩病或溃疡性结肠炎的孕妇85％表现正常，生出先天畸形的婴儿的发生率仅为1％。这种发生率与健康孕妇所观察的数字相符合。所以，炎症性肠病妊娠后发生这种新生儿畸形的风险不会增高。我们要告诉大家，即使是健康的妇女，怀孕也不可能全部正常。实际上，怀孕和影响婴儿健康出现不正常情况的问题发生率约为15％。
　　与健康妇女相比，炎症性肠病对怀孕会有不利影响主要与病变是否活动有关。据调查，疾病活动期将使发生难产的机会增加。疾病静止期或轻微的炎症活动对妊娠和婴儿影响很小。
　　因此如果有可能，怀孕应该被计划在疾病的静止期或轻微的炎症活动期。假如怀孕发生在疾病活动期，那要注意，可能会发生流产、早产和难产等问题。由此看来，控制疾病最为重要，而且凡是活动期的疾病都应该积极治疗。疾病控制好了再怀孕，这样才能确保母婴平安。
　　5、 怀孕后症状会不会加重？
　　怀孕对炎症性肠病的影响，主要取决于怀孕前疾病是否处于活动状态。调查发现，75％的怀孕前疾病处于静止期的患者，怀孕期间继续保持在静止期；51％的怀孕前疾病处于活动期的患者，怀孕期间疾病仍将保持中－重度的活动性。即便是予以积极治疗，怀孕过程中疾病多数仍然会处于活动期。所以我们建议应在疾病处于缓解期时怀孕。
　　尤其要指出的是，怀孕期或产褥期初次发病的溃疡性结肠炎女性，情况就大不一样。一旦发病，其疾病的病情主要表现为重型或呈暴发性发作，有可能威胁到患者的生命。所以尽管这种情况比较少见，也应予以高度重视。
　　6、计划怀孕前，需要进行哪些医学检查来评定妊娠安全问题？
　　这里没有固定的做法。这个问题需要您单独和您的医生讨论。如病情需要，有时还可能进行侵入性的检查例如肠镜和放射学检查，但不是所有的病例都需要。
　　详细地和您的医生讨论您的病史，现在的情况和实验室检查来评定疾病的活动情况和营养状况。这应该在计划怀孕前进行。建议约请资深医师进行腹部检查和超声探测，并将结果详细记录。这些对以后妊娠以及分娩都具有重要价值。
　　个别炎症性肠病患者可能需要更深入的检查，包括肠镜和放射学检查。检查的目的是为了确定病情活动与否和进行正规的治疗。有些结果可能提示您需要增加摄入某些维生素和矿物质如维生素B12、叶酸和铁等。建议孕妇在怀孕早期服用叶酸。因为在胎儿的生长发育过程中，叶酸能帮助防止神经缺陷发生。另外要注意，服用柳氮磺胺吡啶可能降低小肠对叶酸的吸收。
　　7、怎样看待外科手术与妊娠的问题？
　　一般来讲，曾经因为炎症性肠病而作过的腹部外科手术对妊娠没有什么影响。即使是较大范围的结肠切除、并已作结肠造瘘的患者，也可以安全妊娠。但是。妊娠和手术之间要有充分的间歇时间进行康复，而且，要保证外科手术后疾病控制良好，病情没有活动。
　　进行了一次大的外科手术之后，通常间隔一年以后再考虑怀孕。需要注意，结肠造瘘者更要注意保证怀孕时全身营养状态已经康复。如果不这样，结肠切除术+结肠造瘘术后早产的发生率会增加。
　　在某些特殊情况下，妊娠期可能要进行某些必要的外科手术。不用担心手术会导致早产和先天畸形。就是稍大一点的外科手术，只要管理得当，也可照样安全妊娠。
　　8、妊娠会影响炎症性肠病的自然病程吗?
　　大多情况下，妊娠对炎症性肠病的活动性和恢复期的维持没有影响。只有在个别病例,炎症性肠病在妊娠期出现较大的变化，有的为明显好转，有的却是明显恶化、甚至暴发加剧。
　　克罗恩病恢复期怀孕的女性中，约有15％出现病情的急性发作。不过，这个比率与其它非怀孕者的发生率一样。假如在孕期头三个月活动性疾病，那么，将有1/3患者整个孕期病情活动。而且产褥期疾病的活动或暴发加剧的可能性增加。
　　对于患溃疡性结肠炎的孕妇来说，妊娠对疾病的活动期没有重要的影响作用。患有溃疡性结肠炎的妇女在疾病的恢复期怀孕，大约1/3在孕期急性发作，这也和非怀孕的女性患者的病程变化无显著差异。
　　据统计，妊娠六个月和产褥期，炎症性肠病病情的急性发作的频率增加。大部分克罗恩病活动期怀孕的妇女在整个孕期病情活动。
　　需要指出的是，药物治疗对孕期炎症性肠病可以加速病情缓解、好转。药物治疗还可以疾病维持于稳定期，减少活动。请注意，虽然药物治疗大大保证了妊娠安全，但有的患者还有可能出现活动。据调查，孕期炎症性肠病症状的恶化可能会影响以后的妊娠。
　　9、炎症性肠病会在妊娠过程首次发病吗?
　　完全可以。克罗恩病和溃疡性结肠炎都可能在妊娠期首发发作。不过，患者的病情并不会比非怀孕的炎症性肠病患者更严重。
　　需要指出，在妊娠情况下，要警惕因为患者对内镜检查的恐惧而延迟明确。如怀疑为妊娠合并炎症性肠病，仍然应当提倡进行肠镜检查和/或放射学检查，以明确诊断。
　　10、妊娠过程能用治疗炎症性肠病的药物吗?
　　人人都知道在孕期、甚至在计划怀孕前就要避免服用药物，以保护未来的孩子，避免不必要的损害。这样对炎症性肠病的药物治疗提出了挑战。
　　人们很关心炎症性肠病相关的药物的安全性资料。要注意的是，患者孕期中服药问题只能由医生的建议决定。医生处方药物是也是因人而异。必要时需经专家会诊决定。这样才可能实现最高安全性。
　　因此，炎症性肠病孕期服药的一般规则是，只选择那些绝对必需的药物。当然，不应该忘记：如有效地治疗炎症性肠病，母婴健康的严重威胁是不能消除的。
　　这里要重复我们上面所说：即使为健康妇女，只有85％的妊娠是没有复杂问题的。
　　总而言之，要把握妊娠期妇女炎症性肠病的治疗要点。原则基本上与非怀孕的患者一样，采取正规的药物治疗。另一方面，要充分注意患者的个体化特征。
　　11、服用炎症性肠病的药物对婴儿有影响吗?
　　回答这个问题较难，因为有些药物还没有肯定的研究结果。所以，每个炎症性肠病患者治疗都应当由产科医生和内科专家或消化科专家共同协商决定。糖皮质类固醇（如强的松龙、氢化可的松）和柳氮磺胺吡啶或5-ASA的常规剂量，目前还未发现对于未出生的胎儿有何损害。尽管如此，在孕期的前三个月，这些药物的运用仍然需要小心和严格。处于缓解期的患者需要5-ASA或皮质类固醇维持治疗的，要继续按照病情和医嘱服药或减量服药。即使确诊怀孕后，仍然如此。因为，病情活动对胎儿具有更大的危险。如果妊娠期炎症性肠病急性发作，为尽快地控制病情，应该调整用药。治疗不充分，炎症性肠病对母婴危害超出药物本身。
　　炎症性肠病的常规治疗主要为5-ASA或激素。迄今为主，这种常规治疗对妊娠早期母婴没有不良反应。前面已经说到，柳氮磺胺吡啶可能导致生育能力的短暂下降。因此，5-ASA比较适用于计划怀孕的夫妇。
　　有关布地奈德在妊娠期用药的安全性目前还没有充分的临床依据。至少还未发现对母婴的风险问题。尽管如此，布地奈德给药前，医患之间必须进行适当的讨论后作出决定。
　　其它药物如抗生素或免疫调节药如硫唑嘌呤(AZA)或6-巯嘌呤等，需要掌握严格的用药指证，并且要由经验丰富的专家会诊后决定。免疫调节剂如环孢素A、氨甲蝶呤(MTX)、他克莫司和吗替麦考酚酯等使用前必需仔细讨论。一般来说，这些药物不宜使用于妊娠期。AZA 为妊娠 D 类药物，现有效的临床资料提示妊娠期间使用 AZA 不会增加妊娠不良事件的发生风险。ECCO 指南亦明确指出 AZA 是安全的，具有良好的耐受性，可于妊娠期间继续使用。MTX 和沙利度胺 (thalidomide) 属于 X 类药物，有明确致畸作用。因此，接受 MTX 治疗的患者应采取避孕措施，如考虑妊娠的患者应在计划妊娠前至少 6 个月停药；对于男性患者，因 MTX 有可逆性精子减少作用，应在计划妊娠前 3 个月停药。畸形学信息专家组织 (OTIS) 推荐为降低出生缺陷发生率，应在计划妊娠前至少 1 月停用沙利度胺。环孢素为妊娠 C 类药物，可通过胎盘屏障，目前尚无环孢素致畸的报道，但已有其致早产、胎儿低体重的报道。此外，动物实验显示孕期给药有不良反应，特别是氨甲蝶呤，大剂量导致妊娠终止。虽然一些炎症性肠病患者和器官移植者应用他克莫司和吗替麦考酚酯并未显示不良反应，但对妊娠影响如何，尚需进一步评估。因此，当患者在服用环孢素A和他克莫司时意外受孕是，是否终止妊娠，目前还不能明确一致意见。
　　生物类制剂英夫利昔 (IFX)、阿达木单抗 (ADA) 为妊娠 B 类药物，两者在妊娠中晚期均可通过胎盘。有研究发现，新生儿在出生 6 个月内可检测到体内 IFX 含量，且这种免疫耐受可能会增加新生儿后期感染风险并对免疫接种产生一定影响。对于 ADA，目前尚无确切研究证据表明其对胎儿有影响。因此，妊娠晚期应考虑停用 IFX 和ADA。且尚无依据肯定炎症性肠病合并妊娠使用IFX有效。因此，不推荐在孕期使用IFX。推荐使用硫唑嘌呤。使用IFX的患者避孕时间至少延至停药三个月后。由于不少使用IFX的母亲分娩健康婴儿，所以，没有依据使用IFX的孕妇必须终止妊娠。
　　炎症性肠病妊娠期使用例如甲硝唑或环丙沙星等抗生素必须严格掌握指证。这些药物长期使用是禁忌的。其理由为：就对炎症性肠病病情而言，这些药物比用糖皮质激素或5-ASA的标准治疗疗效差，这些药物只是备用而已。标准用药无效，在考虑用抗生素前，也应先考虑皮质类固醇。
　　此外，炎症性肠病孕妇必须小心使用止泻药物（如易蒙停或阿托品）。因为有报道，上述药物对胎儿有致畸风险。欧车前子是比较好的选择，常常对腹泻有用。
　　12、口服避孕药会引起或加重炎症性肠病吗?
　　曾经有研究显示，服用口服避孕药的女性克罗恩病发生率稍有升高，而且发生急症也可能增多。但是，另外一些研究不支持。至于口服避孕药和溃疡性结肠炎之间的关系，目前还没有证据显示两者有何关联。
　　一般来说，服用口服避孕药发生炎症性肠病的风险或症状恶化的几率是很低的。目前还没有炎症性肠病使用口服避孕药的明确的禁忌证。
　　此外，有些炎症性肠病由于严重腹泻，可能会影响药物吸收。这一点很重要。因为需要让这些患者知道，避孕的有效性有可能降低。
　　13、免疫调节药物硫唑嘌呤或6-巯嘌呤在孕期能服用吗?
　　如果有可能，应当在计划怀孕前三个月就停用免疫调节药物如硫唑嘌呤或6-巯嘌呤等。其理由是，根据目前的认识，这些药物孕期的风险性还不能确定。需要指出的是，如果服药期间怀孕了，有无必要终止妊娠是要认真考虑的。目前还没有资料显示上述免疫抑制剂会造成新生儿畸形或宫内死亡。
　　根据最近来自器官移植和风湿病治疗的炎症性肠病患者研究，服用硫唑嘌呤或6-巯嘌呤的女性妊娠可能是安全的，但不反对终止妊娠，尤其是继续服药者。如果要决定停用硫唑嘌呤者接受治疗的同时怀孕，这需要医患双方仔细讨论，分析利弊，才好作出决定。参与这一决定者需要有高度的责任感，包括患者、妇产科医生、消化科医生共同讨论。
　　妊娠前男方服用硫唑嘌呤或6-巯嘌呤对胎儿的影响也有争议。国外有调查发现，男性在孕前三个月服用这些药物，流产和先天畸形的风险增高。由鉴于此，建议在计划怀孕前三个月，男方停用硫唑嘌呤。其理由是，硫唑嘌呤可能引起精原细胞基因物质的破坏、新的精原细胞基因物质的生成需要90天。
　　14、妊娠晚期和母乳期使用皮质激素安全吗?
　　现在普遍认为，治疗炎症性肠病的皮质激素剂量与流产或胎儿畸形的风险没有关系。在妊娠后期，大剂量皮质激素可能降低新生儿的肾上腺皮质类固醇产量，导致新生儿出生后血中可的松水平较低。因此，凡是妊娠后期服用大剂量的皮质类固醇的患者，其分娩的的新生儿应该被由经验丰富专家严密监测。如有必要，根据实际情况，检测体内可的松水平，确定是否需要采用替代疗法补充可的松。而且，有时还需要儿科医生连续随访。
　　实际上，新生儿发生持久的肾上腺皮质功能低下的几率很小。大部分新生儿在中断可的松治疗后，肾上腺功能很快正常化，分泌足量的可的松维持生理需要。
　　有关妊娠期使用布地奈德的经验很有限。理论上，布地奈德在母体的肝脏中快速代谢，进入循环的药量很小，通过乳汁转移到婴儿的量更小。所以，炎症性肠病女性在妊娠期和哺乳期可以支持使用布地奈德。目前还没有报道布地奈德服用后婴儿出现什么不良反应。哮喘女性妊娠期较长时期使用布地奈德者，未见胎儿畸形的风险升高。但是，该药物使用的经验有限，应该向那些妊娠妇女提出合理的建议。
　　15、在孕前5-ASA治疗要中断吗？
　　与阿司匹林不同，5-ASA的治疗剂量不会影响凝血功能，也不抑制血小板生成。而且5-ASA吸收进入的血液的浓度极低，影响胎儿的可能极小。而随意中断5-ASA治疗仍然可以导致临床缓解期炎症性肠病孕妇疾病的复发，从而不利于妊娠。所以，没有必要在孕前中断5-ASA的治疗。
　　16、炎症性肠病有必要终止妊娠吗？
　　在实际中，因为炎症性肠病而需终止妊娠的很少，也可以说没有必要。应该指出，孕妇的炎症性肠病由负责她的医生给予恰当的治疗倒是重要的。
　　17、哪些诊断方法可以在妊娠期安全使用？
　　腹部超声检查和直肠超声检查对母婴无害。这些检查可以对病情的活动性和疾病的病程提供重要的信息。只要准备充分，由经验丰富、技术熟练的医师担当检查者，孕期妇女完全可以安全地实行胃镜和结肠镜检查。
　　当然，侵入性的检查方法只限于绝对必需时才进行，目的是为了决定最合适的治疗方法。MRI没有任何害处，可以放心地进行检测。对于放射学检查，应该慎重考虑。除非是病情危重，一定要进行检查，才予以选择。一般而言，妊娠后期放射学检查安全性相对较大。
　　当然，对于病情的检测可以通过血常规、CRP及血沉等检查了解。
　　18、分娩时，什么样的特殊考虑是必需的？
　　对炎症性肠病的妊娠女性，分娩时采取阴道分娩方式更好。已经作结肠造瘘的患者，分娩时子宫收缩可以使造瘘口下垂，腹部压力容易升高，因此阴道分娩比较好。这样也不受既往手术可能遗留的粘连影响。然而，许多产科医生更愿意作剖宫产。剖宫产对那些在直肠骨盆区有瘘管形成的孕妇有益处。所以，结肠造瘘的患者的生产方式到底如何选择，应提前与产科医生商量，根据具体情况确定。
　　会阴切开使直肠脓肿形成的风险性升高的说法目前还不能肯定。大部分产科专家认为，到目前为止，没有依据表明会阴切开后直肠脓肿发病率增高。
　　19、孕期内特殊饮食对炎症性肠病的女性有益处吗？
　　一般来说，炎症性肠病患者不需要特殊饮食。但是，患者应当遵循推荐的平衡饮食，以获取合适的能量、维生素和矿物质等。
　　20、炎症性肠病父母的子女长大后患同样病的风险有多高？
　　患炎症性肠病的父母，其子女发病的风险较小。严格来说，目前还没有认定炎症性肠病是遗传性疾病，但可能具有某种遗传易感性。子女在后天某种环境下，发病率高于其它人群。有调查证实，某些家庭炎症性肠病的发病率显著升高。
　　当另一个家庭成员患病时，其它成员生该病的风险很难预测，只能凭经验估计。一般来说，生该病的相对风险区域为0-36％，强度与这个人和已患该病的人的血缘关系远近有关。如果父母双方均患有炎症性肠病，子女发病的机会增高。
　　尽管如此，我们不提倡这样的父母不能有子女。因为目前没有相关的依据。现代医学技术可以很好地治疗和控制炎症性肠病。患者不应该与正常的健康的人在生活上有人为的某种区别。
　　21、炎症性肠病的女性可以进行母乳喂养吗？
　　哺乳期母亲服用皮质激素（如强的松）或5-ASA已经不是问题。因为虽然可以有少量药物通过乳汁到达婴儿体内，但对婴儿没有永久的损害。激素在母乳中可检出，但对新生儿影响小。对服用激素剂量超过 20 mg/d 者，可在服用激素 4 h 后再哺乳，以减少乳汁中的药物浓度。糖皮质激素应当尽快尽可能地减少。如需服用较大剂量的糖皮质激素，应当要咨询儿科医生。鉴于 AZA 可能抑制新生儿免疫系统，美国儿科学会 (AAP) 不建议服用 AZA 期间哺乳。MTX 和沙利度胺有强烈致畸作用，属于哺乳禁忌。因环孢素致畸作用尚不明确，故治疗期间不宜哺乳。关于生物制剂，IFX 哺乳是安全的，即便有少量的 IFX 分泌到乳汁中，亦可被新生儿消化酶降解而失活。ADA 在乳汁中的分泌量不足血清中的1％，对新生儿免疫系统的影响基本上可以忽略，因此亦是安全的。