化疗方案中的药物联合原则及使用顺序

　　一、化疗药物联合原则
　　1、从细胞增殖动力学考虑
　　1、招募作用：对增长缓慢的实体瘤，细胞周期非特异性药物→细胞周期特异性药物 对增长快的肿瘤(急性白血病)，宜细胞周期特异性药物→细胞周期非特异性药物
　　2、同化作用：细胞周期特异性药物→细胞周期非特异性药物，先将肿瘤细胞阻滞于某一时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞即将同步进入一下周期，再用作用于后一时相的药物。
　　2、从药物作用机制考虑
　　针对肿瘤的发病机制，联合应用作用于不同生化环节的药物，可使疗效提高。用两种药物同时作用于一个线性代谢过程，前后两种不同靶点受到序贯抑制。如甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤。
　　3、从降低药物毒性考虑
　　1、 减少毒性的重叠：大多数抗肿瘤药物有抑制骨髓作用，而泼尼松和博来霉素等无明显抑制骨髓作用，将它们与其他药物合用，以提高疗效并减少骨髓毒性发生。
　　2、降低药物的毒性： 巯乙磺酸钠（美司钠）可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎 甲酰四氢叶酸钙(亚叶酸钙）可轻甲氨蝶呤的骨髓毒性
　　4、从药物的抗瘤谱考虑
　　1、 胃肠道癌：氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲
　　2、 鳞癌：博来霉素、甲氨蝶呤
　　3、 肉瘤：环磷酰胺、顺铂、多柔比星
　　4、 骨肉瘤：多柔比星、大剂量甲氨蝶呤（及亚叶酸钙）
　　5、 脑的原发或转移瘤：亚硝脲类、羟基脲
　　5、从减少用药剂量考虑
　　抗肿瘤药物对肿瘤细胞的杀灭作用遵循一级动力学原则，其抗肿瘤作用在一定剂量范围内具有很好的剂量依赖性，超过这个范围，可达平台效应，即剂量增加，疗效不增加，毒副反应大大增加。联合用药可使化疗药物使用较小剂量实现较好疗效和提高安全性。
　　二、化疗联合使用顺序
　　1、先阿霉素，后紫杉醇： 紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星对细胞M期和S期作用最强，两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，杀灭了G2和M期，而S期还会有肿瘤细胞分裂而来。另一方面紫杉醇会减少阿霉素清除率，增加阿霉素心脏毒性和黏膜炎。
　　2、先长春新碱，后环磷酰胺：VCR使细胞停滞在M期，约6~8h后同步进入G1期，CTX对G1期细胞杀伤作用最强 。联用顺序：先用VCR，6~8h后再用CTX。
　　3、先长春新碱，后博来霉素：实验和临床均证明，给 VCR后6h再予博来霉素，可明显提高BLM疗效。
　　4、先长春新碱，后甲氨蝶呤：VCR能将细胞阻滞在M期，以用药后6-8h最显著。故VCR给药后6-8h用MTX可明显增效。 另一方面，VCR可减低MTX从细胞外流，对MTX有增效作用。
　　5、先长春新碱，后门冬酰胺酶：门冬酰胺酶会减少长春新碱的肝清除率，并且会提高长春新碱的肝与神经毒性。故长春新碱应在门冬酰胺酶之前12~24h给药。
　　6、先环磷酰胺，后阿霉素：环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍DNA及RNA的合成，对S期最敏感，M期次之，G1期敏感性较差。
　　7、先环磷酰胺，氟尿嘧啶：环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，5-FU是以干扰DNA的合成而起作用，对S期细胞有作用。
　　8、先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再用氟尿嘧啶则可增加疗效。
　　9、先卡铂，后吉西他滨：卡铂4h后再用吉西他滨，疗效更好。
　　10、先顺铂，后长春瑞滨：长春瑞滨是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期，因此属于细胞周期特异性药物。顺铂的主要靶点是增殖细胞的DNA，使DNA分子链内和链间交叉键联，因而失去功能不能复制，属于细胞周期非特异性药物。这个方案应用时应该先用顺铂，后用诺维本。
　　11、先顺铂，后氟尿嘧啶： 顺铂作用于细胞膜，阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入，促进细胞内蛋氨酸生成，结果增强活性型叶酸的生成，此时再给予5-FU，使之能够更好地发挥疗效。
　　12、先异环磷酰胺, 后顺铂：先用顺铂会加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性、肾毒性。
　　13、先亚叶酸钙，后氟尿嘧啶：5-FU是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻碍了DNA的合成。此过程需要细胞内活性型叶酸的参加，而体内活性型叶酸的浓度较低，如果投予甲酰四氢叶酸，则可以增加细胞内活性型叶酸的浓度，从而增加5-FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先用CF，后用5-FU。静脉用CF后2h达峰浓度，维持2小时，目前临床常用CF与5-FU交替应用，效果较好。
　　14、先伊立替康，后依托泊苷： 若两者同时使用则表现为拮抗效应，伊立替康可以增加细胞内拓扑异构酶-2 mRNA的含量,导致肿瘤细胞内拓扑异构酶2过度表达,使用拓扑异构酶2抑制剂(依托泊苷)的细胞毒性增强,因此临床上要求伊立替康的使用先于依托泊苷。
　　15、先依托泊苷，后顺铂： 依托泊苷的作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅱ，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于S期或G2期，属于细胞周期特异性药物。顺铂属于细胞周期非特异性药物。
　　先紫杉醇，后铂剂： 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30％。