ACEI和ARB的心血管保护作用是什么？

　　作为全球最大的一项探讨心血管保护的国际多中心临床研究，ONTARGET研究被《新英格兰医学杂志》称为“非劣效临床研究的典范”。 既往众多临床研究已经证明了ACEI在高危人群的治疗中降低心血管事件的获益，而对同样作用于RAAS的ARB，也有研究证明其在心衰和心梗后左室功能不全患者中的获益，但其在心血管保护方面是否和ACEI一样有益？对于不能耐受ACEI的患者，ARB的疗效和耐受性如何？这些备受关注的问题在ONRARGET研究中首次取得证据。
　　一、ONTARGET研究方法与结果简介
　　ONTARGET研究是一项大规模、多国、多中心、随机、双盲、平行、对照试验，共有40个国家的733个中心参加，纳入了31546例患者（大于55岁，冠心病或糖尿病合并其他危险因素，无心衰证据者）。随机给予雷米普利（10mg/d）、替米沙坦（80mg/d）或二者联用，平均随访56个月，比较三种治疗方案的疗效和安全性。
　　同时，对于初始入组时不能耐受ACEI的患者，进入亚研究TRANSCEND，随机给予替米沙坦（80mg/d）和安慰剂对照，比较替米沙坦对不能耐受ACEI的病人是否从替米沙坦80mg/d的治疗中获益以及耐受性问题。
　　主要终点是由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因充血性心衰而住院组成的复合心血管终点。次要终点是新诊断充血性心衰、心血管血运重建术、新发糖尿病、认知能力下降、痴呆、新发心房颤动和肾病。
　　ONTARGET研究结果表明，替米沙坦在减少心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和心衰住院方面的作用不劣于雷米普利。替米沙坦组患者上述心血管事件发生率为16.7％，而雷米普利组为16.5％，相对危险是1.01，95％可信区间为0.94-1.09。同时，替米沙坦表现出比雷米普利更好的耐受性，雷米普利治疗组有360例患者（4.2％）因咳嗽而停止治疗，而替米沙坦组为93例（1.1％）。雷米普利组有25例患者（0.3％）因血管神经性水肿停止治疗，而替米沙坦组为10例（0.1％）。两药联合应用并不优于雷米普利单药治疗，在联合治疗组，上述心血管事件发生率为16.3％，和雷米普利组相比，相对危险是0.99，95％可信区间为0.92-1.07。且两药联用增加了不良事件如低血压、晕厥和肾功能不全的发生率。
　　TRANSCEND研究结果表明，对不能耐受ACEI的患者，替米沙坦在减少心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和心衰住院方面的作用和安慰剂没有显著差异。替米沙坦组患者上述心血管事件发生率为15.7％，而安慰剂组为17％（p=0.216）。对ACEI不能耐受的患者对ARB的耐受性良好，最常见的不良反应为低血压，发生率仅0.98％，安慰剂组为0.54％。
　　二、研究解读与临床价值评析
　　1、ACEI和ARB保护血管内皮作用机制的异同
　　通过作用于RAAS通路的不同位点来阻断RAAS的激活，理论上，ACEI和ARB产生的效果应该是相近的，但临床应用中的确观察到了这两类药物在疗效和不良反应上的不同。有越来越多的机制被用来解释这些不同：
　　1）ARB只能阻断AT1R，ACEI由于减少了AngII的生成，能同时减弱AngII和AT1R及AT2R的结合，但AT2R的生理机制目前并不清楚；
　　2）ACEI抑制ACE的同时激活了ACE2-Ang-（1-7）-Mas轴，能促进AngI生成Ang-（1-7），后者具有舒血管功能，而ARB此方面作用较弱；
　　3）ACEI抑制缓激肽及其他参与炎症反应的肽类物质的分解，炎症介质积聚刺激肺部的感受器引起咳嗽，这解释了ARB耐受性优于ACEI的原因。
　　2、ARB=ACEI + NO cough？
　　从ONTARGET的研究结果来看，ARB获益不差于ACEI，并有更好的耐受性，是不是表明ARB已经挑战了ACEI的临床地位？我们回顾一下ARB的早期研究，ELITE1、ELITE2和OPTIMAAL研究都未能证明氯沙坦和卡托普利对比研究结果是非劣效性，后来ARB（缬沙坦、坎地沙坦、氯沙坦）和安慰剂对照的临床试验也没有得到特别有利于ARB的证据。那么我们怎么看待ONTARGET的结果呢？替米沙坦作为一种新型ARB，除了有很长的半衰期外，还有一个独一无二的特性――过氧化物酶增殖活化受体γ（PPAR-γ）的部分激动剂作用，这使其能够通过一氧化氮合成酶（eNOS）、氧化应激、Rho激酶等多个途径保护血管内皮功能。这也许可以部分解释替米沙坦减少心血管事件的长期获益。也就是说，ONTARGET的研究并不能推广到所有ARB，只表明替米沙坦对于雷米普利的非劣效性效应。
　　3、ACEI+ARB有无额外获益？
　　ONTARGET研究中最让研究者意外的就是联合用药不比任一单药使用获益更多，并增加了低血压、晕厥、高钾血症和肾脏方面的不良反应。我们知道ACEI、ARB的血管保护作用部分受益于其降压作用，联合用药组确实比雷米普利组降压效果更强，没有额外获益是很难理解的。ONTARGET研究者给出的解释是：
　　1）ONTARGET研究入组的患者之前使用其他药物的“成功”治疗降低了足量、双重RAS阻断的临床价值；
　　2）两药联用可能产生一些有害作用而抵消了两者联用的益处。加拿大高血压教育计划（CHEP）在无心衰和肾脏疾病的患者中不推荐联合用药。需要指出的是，有证据表明在严重心衰和肾脏疾病的患者中两药联用获益更大，目前临床上在保护肾脏治疗方面，常将两药配伍使用，能进一步降低蛋白尿、延缓肾脏疾病的进展。
　　4、对ACEI不能耐受的患者，ARB是否优于安慰剂？
　　在TRANSCEND研究中，对不能耐受ACEI的患者，替米沙坦和安慰剂相比，没有显著获益，但耐受性良好。这个结论与ONTARGET不符，有几个可能的原因造成了结果的偏差：
　　1）随访时间过短，中位数为2.5年；
　　2）与其他临床试验相比，TRANSCEND研究的事件发生率偏低；
　　3）以往的研究表明，在ACEI或ARB一段时间的给药后，会遗留数月到数年的后效应，TRANSCEND研究安慰剂组的病人都接受过ACEI的预处理，且随访时间过短，后效应可能对安慰剂组的结果影响很大。因此，不能只依据TRANSCEND研究来说替米沙坦比起安慰剂来无心血管保护作用。
　　总之，ONTARGET/TRANSCEND研究表明对于心血管高危患者， ARB替米沙坦与ACEI雷米普利在减少心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和充血性心衰方面作用相当，并且耐受性更好。对其他ARB，没有类似证据。由于ACEI在这方面应用上具有更多临床证据，应用更为广泛，我们建议对此类患者，应首选ACEI，对于不能耐受ACEI的患者，可考虑使用ARB如替米沙坦来替代ACEI。