难辨梭状芽孢杆菌感染如何诊治？

　　难辨梭状芽胞杆菌（Clostridium difficile，CD）是一种革兰氏阳性厌氧杆菌，约1/5的抗生素相关性腹泻是由CD感染引起。CD感染的定义为24小时内排不成形便至少3次，且粪便、内镜或组织病理学检查结果证实存在难辨梭状芽胞杆菌。以下将从危险因素、临床表现、诊断性试验、治疗及预防几方面进行简述。
　　危险因素
　　CD感染的主要危险因素包括：住院、高龄及应用抗生素。研究显示，CD感染风险随住院日的增加而增加，住院1-2周的患者CD定植率为13％，而住院4周以上患者CD定植率可达到50％；年龄＞65岁者CD感染风险增加，且年龄每增长1岁，医疗获得性CD感染的风险增加2％；几乎所有抗生素的应用均可使CD感染风险增加，尤其是碳青霉稀类和新一代氟喹诺酮类抗生素。
　　其他危险因素包括：应用抗酸剂，尤其是质子泵抑制剂，对CD感染风险产生剂量依赖性作用；炎症性肠病和免疫抑制状态、管饲、慢性肝病、终末期肾病等亦可增加CD感染风险。
　　临床表现
　　约15-25％的抗生素相关性腹泻是由CD感染引起，其临床表现各异。轻者仅有轻微腹泻，停用抗生素后即可缓解；重者表现为暴发性结肠炎，约占CD感染的10％，死亡率高；尚有部分患者症状倾向于反复发作。
　　轻-中度CD感染：CD感染的典型表现是水样泻（血便少见），可伴有发热、下腹绞痛、粪便白细胞增多等结肠炎症状。常规实验室检查可显示血白细胞增多和低白蛋白血症，平均白细胞水平在15000/ul左右，部分患者白细胞明显增高，表现为类白血病反应。如何识别CD感染的高危人群至关重要。
　　严重CD感染：对严重CD感染尚无统一定义，在美国医疗保健流行病学学会/美国感染病学会（SHEA/IDSA）的指南中将白细胞高于15000/ul或肌酐水平高于基础水平1.5倍定义为严重CD感染。其他提示严重CD感染的因素包括：高龄、白蛋白＜2.5mg/dL、入住ICU病房及内镜发现假膜形成，合并慢性肾病、慢性肺病或糖尿病是严重CD感染的独立危险因素。
　　暴发性CD感染：在所有CD感染中所占比例＜5％，患者病情危重，相关死亡率可达到50％，及时诊断至关重要。临床表现为大量腹泻、肠梗阻或中毒性巨结肠。结肠镜可显示广泛的结肠炎症和假膜形成。白细胞＞50000/uL或乳酸水平＞5mmol/L提示预后不良。一项回顾性研究显示，年龄＞70岁、白细胞＞35000/uL、白细胞＜4000/uL、中性杆状核粒细胞增多、及呼吸循环衰竭是暴发性CD感染死亡率的预测因素。
　　复发性CD感染：在所有CD感染中约占20％。经历1次复发后，再次复发的几率为40％，再次复发后第三次复发的几率为60％。导致CD复发的机制尚不清楚，可能与宿主因素（缺乏针对CD毒素的抗体）和环境因素均有关。一项荟萃分析结果显示，导致复发的危险因素包括持续应用抗生素、应用抗酸剂和高龄。另一项回顾性研究显示糖尿病亦是复发高危因素。
　　CD感染的其他表现：CD感染的结肠外表现并不常见，包括菌血症、伤口和关节感染、腹腔脓肿等。CD感染后可发生反应性或感染后综合征，包括反应性关节炎和肠易激综合征。
　　诊断性检查
　　针对CD感染有多种检测方法，各具特点。值得注意的是，抗生素相关性腹泻中仅15％-25％是由CD感染导致，因此，建议只在获得阳性检测结果后才开始治疗，除非患者病情迅速恶化或已知所采用的CD感染检测方法敏感性不高。由于对无症状性CD定植并不需要采取任何治疗措施，因此针对CD的检测只在患者出现症状性腹泻（3＞次/日）或不成形便时才考虑进行。不建议对治疗后症状缓解者进行复查。
　　在美国，采用酶免疫分析法检测CD毒素A或A+B是最常用的检测方法，其优点在于便宜、简单，对产毒菌株的检测特异性高，但敏感性不高（31％-99％），因此很多实验室已经开始应用其他检查方法。细胞毒性试验和产毒培养试验是以往CD感染的诊断标准，但并不适合临床应用。对CD共同抗原谷氨酸脱氢酶（GDH）的检测敏感性高，可作为诊断CD感染的筛查试验。核酸扩增试验（NAAT）用于检测编码毒素（通常是毒素B）的基因，虽快捷、敏感，但假阳性率高，且费用高。当需要快速诊断和鉴别诊断时，可考虑做结肠镜，镜下显示2-10mm大小、累及全结肠的、隆起性黄色假膜是CD的特征性表现。
　　治疗
　　在2010美国SHEA/IDSA指南中指出，对CD感染患者如有可能应停用当前抗生素，并给予甲硝唑或口服万古霉素治疗，具体治疗方案见表2.。在2011年5月，美国FDA又批准将非达霉素（fidaxomicin，DIFICID）用于治疗CD感染。此外，几种其他抗生素和非抗生素治疗方案正在研究中。
　　非达霉素：一种口服吸收很少的大环内酯类抗生素，可选择性的根除梭状芽胞杆菌，而对肠道正常菌群影响较小。随机对照研究显示，非达霉素200mg Bid的疗效与口服万古霉素相当（88.2％ vs 85.8％），而CD感染的复发率低于万古霉素治疗组（15.4％ vs 25.3％），且非达霉素副作用小、少有药物相互作用、耐药风险低。对于需要继续应用其他抗生素治疗的患者，非达霉素疗效更好。其缺点为价格昂贵。
　　硝噻醋柳胺：原是用于治疗蓝氏贾第鞭毛虫和隐孢子虫感染的抗寄生虫药物。两项小样本的随机对照研究分别将硝噻醋柳胺与万古霉素和甲硝唑比较，结果显示，虽然其对CD有治疗作用，但并不优于其他药物，费用方面亦无优势。亦有报道将其作为甲硝唑治疗失败的补救治疗。
　　利福昔明：是一种用于旅游者腹泻的利福霉素衍生物，口服吸收很少。病例系列研究显示，利福昔明作为标准CD感染治疗方案的辅助治疗可有效预防复发，其对复发性CD感染的疗效尚有待于进一步研究。
　　单克隆抗体：宿主对CD感染的免疫反应是由毒素A和B的抗体所介导，因此，针对毒素的单克隆抗体有可能成为新的治疗方法。在一项二期临床试验中，200名CD感染患者在接受标准治疗方案的同时被单次注射毒素A和B的单克隆抗体或安慰剂，结果显示，与安慰剂对照组相比，单克隆抗体组复发率较低（7％ vs 25％）。
　　粪便移植：肠道微生物群破坏是CD感染的始动因素，因此重建结肠正常菌群应能起到治疗作用。粪便移植的步骤包括筛选供体（包括HIV、肝炎病毒等）和移植（将供体的粪便通过鼻胃管、灌肠或结肠镜移植到受体体内），其优点在于简单、便宜、有效。一项包含317例复发CD感染患者的系统回顾研究显示，粪便移植的总有效率为92％，而且很少有不良事件。
　　益生菌：益生菌的目的是重建肠道正常菌群，因此对抗生素相关性腹泻具有一定预防作用，但其对于CD感染的疗效尚无定论，在2010SHEA/IDSA指南中并未将其列入。一项1994年完成的随机对照试验中，对CD感染患者除标准治疗外每日给予酿酒酵母菌，疗程4周，结果显示复发率低于安慰剂组（26％ vs 45％）。但益生菌具有潜在的导致全身感染的可能，是选择该治疗的顾虑因素之一。
　　疫苗：目前尚无针对CD的疫苗，但有几项研究正在进行中。
　　CD感染的预防
　　CD芽孢在体内持续存在数月至数年，很难根除，预防的关键是如何减少芽孢的定植。预防方法包括：加强手卫生，如应用含洗必泰的肥皂；将CD感染者单间隔离；对腹泻者进行多次CD筛查以尽早发现感染者；对环境和医疗器械应用适当消毒方法消毒、合理应用抗生素、减少应用高危抗生素（包括克林霉素、氟喹诺酮类、头孢菌素）等。