原发性肉碱缺乏症如何诊断出来呢

　　原发性肉碱缺乏症（primary carnitine deficiency，PCD，OMIM212140）是肉碱转运体OCTN2功能缺陷所致的脂肪酸氧化代谢病，属于常染色体隐性遗传病。肉碱缺乏导致长链脂肪酸不能进入线粒体参与β氧化，使乙酰CoA生成减少，当机体需要脂肪动员供能时，组织不能得到足够能量，且细胞内脂质蓄积，继而出现一系列生化异常及脏器损害，如低酮型低血糖、扩张型心肌病、肝肿大、肌无力等。PCD于1975年被首次报道，13年后有研究提出PCD是由于细胞膜肉碱转运障碍所致，1998年PCD的基因被定位，此后，PCD的报道日益增多。随着串联质谱技术的应用，新生儿筛查和临床高危的诊断率显著提高；左旋肉碱替代治疗的介入，使越来越多PCD患者的预后得到了改善。同时，PCD发病机制和基因突变的研究也在不断地深入。
　　自然界中的肉碱（即3-羟-4-三甲胺基丁酸）具有左旋和右旋两种形式，其中左旋肉碱具有生理活性。人体内的肉碱约75％来自食物，25％由肝脏和肾脏合成，正常情况下，左旋肉碱通过细胞膜上的高亲和力转运体OCTN2的作用进入细胞内（肝细胞除外），在心肌和骨骼肌含量最高。体内脂肪酸的b氧化代谢是在线粒体中进行的，细胞内的长链脂肪酸不能直接进入线粒体，其活化形式长链脂酰CoA在线粒体外膜的肉碱棕榈酰基转移酶Ⅰ的催化下与肉碱结合生成脂酰肉碱，后者在线粒体内膜的肉碱脂酰肉碱转位酶的作用下进入线粒体基质，随后在线粒体内膜内侧的肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ的作用下分解为长链脂酰CoA及游离肉碱，长链脂酰CoA进一步参与β氧化，释出的肉碱则在肉碱脂酰肉碱转位酶的作用下被转运出，循环再利用，中、短链脂肪酸可直接进入线粒体。另外，肉碱可降低乙酰CoA/CoA比例，提高丙酮酸脱氢酶复合体的活性，促进葡萄糖的氧化利用；还能提高线粒体呼吸链酶复合体的活性，加速ATP的产生。此外，肉碱还具有调节免疫应答、抗氧化、抑制细胞凋亡、维持线粒体超微结构及膜稳定等生理作用。OCTN2是Na+依赖性有机阳离子/肉碱转运体，由557个氨基酸组成，包含12个跨膜区，存在于心肌、骨骼肌、小肠、肾小管、皮肤成纤维细胞及胎盘等组织细胞膜上。有学者对其功能域进行研究发现：跨膜区在肉碱的识别和转运中起关键性作用；N-末端（氨基酸序列1-193）可能存在Na+的结合位点；C-末端（氨基酸序列342-557）与Na+-肉碱复合物的转运有关，其中位于跨膜区10与跨膜区11之间细胞内环路是偶联Na+电化学梯度和Na+-肉碱复合物穿过细胞膜的重要场所，该环路中的酪氨酸残基起重要作用。其相关基因突变导致OCTN2转运肉碱的功能缺陷，肉碱不能进入到细胞内，通过肠道吸收的肉碱减少，体液中游离肉碱相应减少。同时肾小管肉碱重吸收障碍致尿液肉碱排泄增加、血浆肉碱水平降低，细胞内肉碱更加缺乏，导致长链脂肪酸不能进入线粒体进行β氧化，乙酰CoA生成减少，致使机体在需要脂肪动员供能的情况下能量供应不足，而脂质等在细胞内大量蓄积；另外，肉碱缺乏还间接影响葡萄糖等代谢途径。最终引起机体损伤，尤其在禁食或应激时，损害更甚。