急性胰腺炎的分型探讨

　　急性胰腺炎严重程度的准确分级对于临床实践和研究十分重要。在临床实践中，准确的分型有助于正确地评估疾病的严重程度，监测疾病的发展，制定治疗策略。而临床研究中，准确的分型对于患者的正确人组、实验结果的有效性都有很大影响。
　　一个多世纪以来，急性胰腺炎的严重程度被简单地分为轻型和重型，而且对于轻型和重型的定义尚未统一。近年来，研究发现重型胰腺炎又有不同的亚组，而不同亚组患者的预后有很大差异，轻型和重型二分法的局限性慢慢显现。
　　一、急性胰腺炎亚特兰大分型的提出及其面临的质疑
　　1992 年，在美国亚特兰大召开了一次全球急性胰腺炎会议。在这次会议上，来自世界各地的专家就急性胰腺炎的分级进行了探讨并提出了分型标准，这一分型也被称为亚特兰大分型。
　　亚特兰大分型将急性胰腺炎分为轻型和重型两种类型。重型急性胰腺炎的诊断标准是患者出现器官功能衰竭或者局部并发症。器官功能衰竭评估了循环系统、呼吸系统、肾脏系统，同时也包括胃肠道出血、DIC 和代谢紊乱。
　　局部并发症包括胰腺坏死、胰腺脓肿以及胰腺假性囊肿。如果患者人院 24h 的 APACHEⅡ评分≥8 分，人院 48h 内 Ranson 评分≥3 分，即可预测重型急性胰腺炎的发生。而轻型急性胰腺炎则是没有发生器官功能衰竭和局部并发症的胰腺炎。
　　亚特兰大分型对急性胰腺炎的临床工作具有里程碑意义。这是第一次获得学术界广泛认可的急性胰腺炎分型，为临床研究提供了简练的框架流程，并将不同机构间的数据进行比较，为胰腺炎的处理提供了一个最佳实践系统。同时，亚特兰大分型对胰腺炎的局部并发症作出了明确的临床定义。
　　然而，自从亚特兰大分型提出后，也一直伴有质疑的声音。首先，部分学者认为，急性胰腺炎患者人院 A-PACHEⅡ评分≥8 分病不能预测重症胰腺炎。
　　一项来自意大利和美国的多中心研究人组了 326 例急性胰腺炎患者，他们发现，有将近 1/3 的急性水肿型胰腺炎患者，人院 24h 的 APACHEⅡ评分都高于 8 分，而有 2/3 的坏死型胰腺炎患者，入院 APACHEⅡ评分没有达到 8 分。因此，人院 24h 的 APACHEⅡ评分对胰腺炎严重度的预测确实有限。
　　其次，在亚特兰大分型中，仅仅对器官功能衰竭发生的器官做了定义，而没有提及器官功能衰竭发生的时间。现在，越来越多的研究关注到器官功能衰竭持续的时间。最近的系列研究提示，器官功能衰竭持续时间是反映急性胰腺炎病情严重度的重要因素，器官功能衰竭持续时间≥48h 是胰腺坏死组织感染和胰腺炎患者死亡的风险因素。
　　有学者将 1993 年至 2006 年有关急性胰腺炎严重度分级、定义等的 447 篇文献进行了回顾，发现很多文献对于亚特兰大分型存在错误的解读，比如将重症胰腺炎的预测因素（APACHEⅡ评分≥8 分，Ranson 评分≥3 分）和实际决定因素（器官功能衰竭和局部并发症）混为一谈，对于器官功能衰竭观察器官以及多器官功能衰竭的定义也是众说纷纭。
　　亚特兰大分型已提出了 20 余年。在这一时期，对于急性胰腺炎病理生理、病程以及治疗的认识都有了重大突破，因此目前仍然使用 20 年前的分型显然是不合适的。
　　二、基于决定因素的急性胰腺炎分型的提出
　　2009 年，新西兰奥克兰大学 Max Petrov 和 John Windsor 教授提出了急性胰腺炎四级分型的构想。
　　首先，根据梅奥诊所急性胰腺炎 10 年数据，存在胰腺局部并发症但未合并器官功能衰竭患者的病死率仅为 2％，有必要将这一部分患者从重型胰腺炎中区分出来，并定义为中型胰腺炎；其次，同时合并胰腺坏死组织感染和器官功能衰竭患者的病死率非常高，也有必要单独区分出来，并定义为危重型胰腺炎。
　　同时，Max Petrov 进行了一项关于胰腺炎严重度决定因素的 meta 分析，共人组 14 个研究、1478 例急性胰腺炎患者。研究显示，合并器官功能衰竭患者的病死率为 30％，存在胰腺坏死组织感染患者的病死率为 32％，而同时合并胰腺坏死组织感染和器官功能衰竭这部分患者病死率高达 46％。
　　该研究发现，伴有器官功能衰竭的患者，同时合并胰腺坏死组织感染病死率明显增高 (RR=1.94，95％CI: 1.32-2.85，P<0.01)；合并胰腺坏死组织感染患者病死率远高于无菌坏死的患者 (RR=1.84，95％CI: 1.40-2.41，P<0.01)；伴有胰腺坏死组织感染的患者，同时合并器官功能衰竭者的病死率明显增高 (43％vs11％，RR=2.65，95％CI:1.30-5.40.P<0.01)。
　　这篇 meta 分析为胰腺炎新分级标准的提出提供了有力的循证医学证据，明确了急性胰腺炎严重度的两个决定因素 -- 胰腺坏死组织感染和器官功能衰竭。
　　在新的分级框架形成后，就分级中遇到的有争议的问题，开展了一项全球胰腺专家网络调查。胰腺专家的名单是从 MEDLINE 检索到的 2006-2010 年期间发表的急性胰腺炎临床研究论文的作者。
　　通过电子邮件向 55 个国家的 528 位胰腺专家发送了邀请，共有来自 49 个国家的 240 位胰腺专家代表所在地区参与到这项调查。接着在胰腺病国际讨论新的分级方案并统一定义。
　　约 100 位专家出席会议并参与讨论。根据全球胰腺炎专家网络调查结果以及国际会议讨论结果，对新分级方案做了最终敲定，并于 2012 年在《Annals of Surgery》公开发表。
　　三、基于决定因素的急性胰腺炎分型要点及解读
　　新的分级基于与急性胰腺炎严重程度有因果关联的因素。这些因素被称为“决定因素”，包括局部因素和全身因素两方面。
　　（一）局部决定因素
　　严重程度局部决定因素是胰腺和（或）胰周组织坏死，这被概括为胰腺（胰周）坏死。其定义如下。
　　1、胰腺（胰周）坏死是指胰腺和（或）胰周出现坏死组织。坏死组织可以是固体或者半固体状（部分为液体），影像上没有包壁。
　　2、无菌性胰腺（胰周）坏死是指在坏死部位缺乏感染证据。
　　3、感染性胰腺（胰周）坏死即至少存在以下一项：CT 提示胰腺或胰周气泡；影像引导下细针穿刺获取胰腺或胰周坏死组织细菌培养结果阳性；首次引流和（或）坏死组织清除术获取的胰腺或胰周坏死组织细菌培养结果阳性。
　　（二）全身决定因素
　　严重程度的全身决定因素是指急性胰腺炎造成的远隔器官功能障碍，这被概括为器官功能衰竭。其定义如下。
　　1、器官功能衰竭：其定义是基于 24h 内 3 个器官系统（心血管、肾脏以及呼吸）最差的评价。对于之前没有器官功能障碍的患者，器官衰竭即 SOFA 评分≥2 分，或者达到以下标准：心血管系统：需要正性肌力药物；肾脏系统：肌酐≥171umol/L(≥2.0mg/dl)；呼吸系统：PaO2/FiO2≤300mmHg(40kPa)。
　　2、持续性器官功能衰竭：指同一个器官系统衰竭持续或者超过 48h。
　　3、暂时性器官功能衰竭：指同一个器官系统衰竭持续时间少于 48h。
　　（三）严重程度分级
　　严重程度的分级是基于局部决定因素和全身决定因素以及两种决定因素相互联系。除了这些严重程度的局部和全身决定因素以外的其他临床事件是并发症，而不能用于严重程度分级。其定义如下。
　　1、轻型急性胰腺炎：特征是不存在胰腺（胰周）坏死以及器官功能衰竭。
　　2、中型急性胰腺炎：特征是存在无菌性胰腺（胰周）坏死和（或）暂时性的器官功能衰竭。
　　3、重型急性胰腺炎：特征是存在感染性胰腺（胰周）坏死或者持续性的器官功能衰竭。
　　4、危重型急性胰腺炎：特征是感染性胰腺（胰周）坏死合并持续性器官功能衰竭。
　　四、基于决定因素的急性胰腺炎分型优势探讨
　　这一新分型基于两个主要原则。首先，它是基于严重程度的直接因素而不是预测严重程度的因素。显然，20 多年前的影像学技术尚不成熟，器官功能衰竭在急性胰腺炎的重要性还没有得到充分认识的情况下，多因素评分系统在亚特兰大分型中的应用是一个重要的进步。
　　但是，多因素评分仅仅是胰腺炎严重度的一个预测因素。而且这些评分系统都有明显的误差，这也限制了其在临床实践和临床研究患者招募中的使用。尽管如此，严重度的预测依然有一定的临床价值，为了提高其临床实用性，应当预测严重度的直接因素 -- 胰腺（胰周）坏死和（或）器官功能衰竭。
　　最新研究发现，血管生成素-2 能够预测持续性器官衰竭的发生。这对及时识别危重患者非常重要。目前，因为不能预测器官衰竭等危险事件的发生，患者经常不能及时被收入 ICU 救治。
　　其次，这一新分型的定义完全是基于与严重程度因果关联的因素，即胰腺（胰周）坏死和器官功能衰竭。而经验性的分类经常将住院时间的延长、并发症的恶化、需要特殊干预、死亡等非因果关系的因素和严重度分级联系在一起。
　　已经有太多文献报道很多因素和胰腺炎病情严重度有统计学相关性。也许这些因素确实和严重度有统计学相关，但是这些并不是严重度的因果关系。将这些因素应用到分级标准是没有意义的，而且可能对临床有误导。
　　基于决定因素的急性胰腺炎分级的优点会在患者的治疗，临床进程开展以及临床经验总结中逐渐显现。目前来看，这一新分型很大的优点就是简单易掌握，标准统一，定义清晰，方便病程监测和临床医生之间交流。在临床研究方面，这项新的分级更有助于患者人组的同一性以及疗效的评价。