胰腺癌诊治指南

　　一、前言
　　2014年最新统计数据显示，美国胰腺癌新发估计病例数在男性人群中居第10位，在女性人群中居第9位，占恶性肿瘤死亡率的第4位。据《2013年中国肿瘤登记年报》统计，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第8位，人群恶性肿瘤死亡率的第7位，其发病率和死亡率在全球范围内均呈快速上升趋势。
　　我国地域辽阔，各地经济及医疗水平差距较大，为了进一步规范胰腺癌的诊断与治疗，提高多学科综合诊治水平，中华医学会外科学分会胰腺外科学组结合近年来国内外在胰腺癌诊治领域的进展，对2007年制定的《胰腺癌诊治指南》进行修订，以更好地与国际指南及标准接轨，便于学术交流及总结。
　　本指南仅适用于胰腺导管上皮来源的恶性肿瘤（胰腺癌）。
　　胰腺癌的诊治建议至较大规模的诊疗中心并在多学科综合治疗团队（multi-disciplinary team，MDT）的模式下进行，包括外科、影像、内镜、病理、肿瘤内科、介入、放疗等专业人员的参与，并贯穿患者诊治的全部过程。根据患者的基础健康状况、临床症状、肿瘤分期及病理类型，共同制定治疗计划，个体化地应用多学科及多种治疗手段，以使患者达到最佳的治疗效果。
　　推荐等级：Category 1：有高级别证据支持，所有专家达成共识推荐；Category 2A ：有较低级别证据支持，所有专家达成共识推荐；Category 2B：有较低级别证据支持，部分专家达成共识推荐；Category 3：任何级别证据支持，存在较大争议。除有特别标识，本指南均为Category 2A级别推荐。
　　二、胰腺癌的诊断与鉴别诊断
　　（一）胰腺癌的危险因素
　　包括吸烟、肥胖、酗酒、慢性胰腺炎等，接触萘胺及苯类化合物者罹患胰腺癌的风险显著增加。糖尿病是胰腺癌的危险因素之一，特别是老年、低体重指数、无糖尿病家族史的患者，新发2型糖尿病时应注意随访并警惕胰腺癌的可能。
　　胰腺癌具有遗传易感性，约10％的胰腺癌患者具有遗传背景，患有遗传性胰腺炎、Peutz-Jeghers综合征、家族性恶性黑色素瘤及其他遗传性肿瘤疾病的患者，患胰腺癌的风险显著增加。
　　（二）诊断方法的选择
　　胰腺癌的主要症状包括上腹不适、体重减轻、恶心、黄疸、脂肪泻及疼痛等，均无特异性。对临床上怀疑胰腺癌的患者和胰腺癌的高危人群，应首选无创性检查手段进行筛查，如血清学肿瘤标志物、超声、胰腺CT或MRI等。肿瘤标志物联合检测结果与影像学检查结果相结合，可提高阳性率，有助于胰腺癌的诊断和鉴别诊断。
　　1、肿瘤相关抗原：CA19-9可异常表达于多种肝胆胰疾病及恶性肿瘤患者，虽非肿瘤特异性，但血清CA19-9的上升水平仍有助于胰腺癌与其他良性疾病的鉴别。作为肿瘤标志物，CA19-9诊断胰腺癌的灵敏度为79％～81％，特异度为82％～90％。CA19-9水平的监测亦是判断术后肿瘤复发、评估放化疗效果的重要手段（Category 2B）。
　　3％～7％的患者为Lewis抗原阴性血型结构，不表达CA19-9，故此类胰腺癌患者检测不到CA19-9水平的异常。某些良性疾病所致的胆道梗阻或胆管炎患者，亦可导致CA19-9水平的升高，故在黄疸缓解后对CA19-9的检测更有意义，以其作为基线值也更为准确（Category 3）。
　　其他肿瘤标志物包括癌胚抗原、CA50及CA242等，联合应用有助于提高诊断的灵敏度及特异度。
　　2、腹部超声：作为筛查手段，可对梗阻部位、病变性质等做出初步评估。由于受胃肠道气体的干扰和操作者技术及经验水平的影响，灵敏度及特异度不高，诊断价值有限。
　　3、胰腺CT（pancreatic protocol CT）：是对疑有胰腺肿瘤患者的首选影像学检查方法。针对胰腺肿瘤应设置特别扫描参数，对全腹部行对比剂增强扫描，包括薄层（＜3 mm）、平扫、动脉期、实质期、门静脉期及三维重建等，以准确描述肿瘤大小、部位、有无淋巴结转移特别是与周围血管的结构关系等。
　　4、胰腺MRI（pancreatic protocol MRI）：与CT同等重要，参数要求同上。在排除及检测肝转移病灶方面，灵敏度及特异度优于CT。
　　5、内镜超声（endoscopic ultrasonography，EUS）：为CT及MRI的重要补充，可准确描述病灶有无累及周围血管及是否有淋巴结转移，在诊断门静脉或肠系膜上静脉是否受累方面，灵敏度及特异度优于对肠系膜上动脉的检测。EUS的准确性受操作者技术及经验水平的影响较大。
　　6、PET/CT：不可替代胰腺CT或MRI，作为补充，在排除及检测远处转移方面具有优势。对于原发病灶较大、疑有区域淋巴结转移及CA19-9显著升高的患者，推荐应用。
　　7、腹腔镜探查：不建议常规应用。对于瘤体较大、疑有腹腔种植或远处转移的患者，可行腹腔镜探查，以避免不必要的开腹探查。
　　（三）胰腺癌分期
　　胰腺癌分期方法见表1，2。
　　（四）术前病理学诊断
　　对于影像学诊断明确、具有手术指征的患者，接受切除术前无需病理学诊断，亦不应因等待病理学诊断而延误手术。对于拟行新辅助治疗或病灶不可切除拟行放化疗的患者，治疗前必须明确病理学诊断。获取组织或细胞行病理学诊断的途径包括超声或CT引导下经皮穿刺活检、经内镜逆行性胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）、胰液细胞刷取、EUS引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）等，首选EUS途径获取组织标本，其有效性、安全性优于其他途径，亦可避免经皮穿刺导致的出血、感染及针道种植等并发症。对于影像学表现典型而EUS-FNA活检阴性的患者，应再行EUS-FNA活检。因该技术受操作者技术及经验的影响较大，建议至有较大规模及经验的中心进行检查。对于术中探查为不可切除拟行姑息治疗的患者，需获取组织标本进行病理学诊断，以指导后续放化疗，可以切割针直接穿刺或经十二指肠穿刺活检，后者可避免因穿刺导致的胰瘘。
　　对于临床及影像学表现不典型、细针穿刺活检阴性的患者，需注意与肿块型慢性胰腺炎及自身免疫性胰腺炎的鉴别，前者可行保留十二指肠的胰头切除术，后者多表现有血清IgG4升高，激素治疗有效。对于经多学科讨论，仍不能明确诊断或难以排除恶性的患者，在与患者及家属良好沟通的基础上，可行胰十二指肠切除术。如相关辅助检查呈阴性表现，可排除恶性病变，但难以排除自身免疫性胰腺炎时，在密切观察下可尝试激素试验性治疗。
　　三、胰腺癌的外科治疗
　　（一）胰腺癌可切除性的评估标准
　　在多学科协作模式下，结合患者年龄、一般状况、临床症状、并发症、血清学及影像学检查结果，完成诊断及鉴别诊断，评估病灶的可切除性。
　　1、可切除（resectable）：（1）无远处转移；（2）影像学检查图像显示肠系膜上静脉和门静脉形态及结构正常；（3）腹腔动脉干、肝动脉、肠系膜上动脉周围脂肪界限清晰。
　　2、可能切除（borderline resectable）：（1）无远处转移；（2）肠系膜上静脉和门静脉局限受累，狭窄、扭曲或闭塞，但其远近端正常，可切除重建；（3）肿瘤包裹胃十二指肠动脉或肝动脉局限性包裹，但未浸润至腹腔动脉干；（4）肿瘤紧贴肠系膜上动脉，但未超过180°。
　　3、不可切除（unresectable）：（1）胰头癌：①远处转移；②肠系膜上动脉包裹超过180°，肿瘤紧贴腹腔动脉干；③肠系膜上静脉或门静脉受累，不可切除重建；④主动脉或下腔静脉浸润或包裹。（2）胰体尾癌：①远处转移；②肠系膜上动脉或腹腔动脉干包裹超过180°；③肠系膜上静脉和门静脉受累，不可切除重建；④主动脉浸润。
　　4、淋巴结转移状况：手术切除范围以外存在淋巴结转移应视为不可切除。
　　（二）术前胆道引流
　　术前通过胆道引流缓解梗阻性黄疸，在改善患者肝功能、降低围手术期并发症发生率及死亡率方面，其有效性及必要性存在争议。不建议术前常规行胆道引流，如患者合并发热及胆管炎等感染表现，建议术前行胆道引流，以控制感染，提高围手术期安全性。根据技术条件，可选择内镜下经十二指肠乳头支架或经皮经肝胆道引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）。如患者拟行新辅助治疗，合并黄疸者治疗前亦应置入支架缓解黄疸。如内镜支架为短期引流，建议置入塑料支架。
　　PTCD或内镜支架置入均可导致相关并发症，前者可致出血、胆漏或感染，后者可致急性胰腺炎或胆道感染，建议在较大规模的中心完成上述诊疗行为。
　　（三）胰头癌及胰体尾癌根治术的淋巴结清扫范围
　　对于胰腺癌淋巴结分组，目前国内外文献及指南多以日本胰腺协会（Japanese Pancreas Society）的分组为命名标准。
　　既往有限的前瞻性研究结果表明，扩大淋巴结清扫与标准手术组比较，前者虽未明显增加患者围手术期并发症发生率及死亡率，但亦未能改善患者预后。因此，不建议常规进行扩大的腹膜后淋巴结清扫。由于前述研究在样本量、不同研究间的可比性等方面存在缺陷，胰腺癌根治术的淋巴结清扫范围及获取淋巴结数量对改善预后的作用尚存争议。除临床研究外，建议行标准的淋巴结清扫。腹主动脉旁、腹腔动脉干周围及肠系膜上动脉左侧淋巴结的转移可视为远处转移（M1），术前影像学检查结果提示上述区域有转移的患者，不建议再行切除手术。对术前影像学检查结果显示上述区域未见异常，而术中疑有上述淋巴结转移的患者，可先行淋巴结冰冻活检。如证实有转移，对于是否再行胰十二指肠切除手术，目前文献尚无一致意见，可综合评价患者年龄、一般状况、内科并发症、肿瘤有无浸润周围血管等，切除与姑息短路均为可行之选。提倡对上述课题开展多中心前瞻性研究，以客观评价扩大淋巴结清扫对改善预后的意义。
　　1、胰头癌行胰十二指肠切除术标准的淋巴结清扫范围：幽门上及下淋巴结（No.5、No.6），肝总动脉前方淋巴结（No.8a），肝十二指肠韧带淋巴结（肝总管、胆总管及胆囊管淋巴结，No.12b1、12b2、12c），胰十二指肠背侧上缘及下缘淋巴结（No.13a-b），肠系膜上动脉右侧淋巴结（No.14a-b），胰十二指肠腹侧上缘及下缘淋巴结（No.17a-b）。完整切除钩突，肠系膜上动脉右侧180°做到骨骼化。上述淋巴结与标本整块切除。不建议常规清扫肝动脉后方（No.8p）及腹主动脉旁（No.16b1）淋巴结，不建议清扫腹腔动脉干（No.9）、胃左动脉（No.7）及脾动脉周围（No.11）淋巴结，不建议全周清扫肠系膜上动脉周围淋巴结（No.14d-c）。
　　2、胰头癌行胰十二指肠切除术扩大的淋巴结清扫范围：在标准清扫范围基础上，清扫肝动脉后方淋巴结（No.8p）、腹腔动脉干周围淋巴结（No.9）、肝固有动脉周围淋巴结（No.12a）、门静脉后方淋巴结（No.12p）、肠系膜上动脉周围淋巴结（No.14a-d）、腹主动脉旁淋巴结（No.16a2、No.16b1）。清扫范围上至肝门，下至肠系膜下动脉起始部，右至右肾门，左至腹主动脉左侧缘，完成该区域内淋巴及神经、结缔组织等的清扫。
　　3、胰体尾癌切除术标准的淋巴清扫范围：脾门淋巴结（No.10）、脾动脉周围淋巴结（No.11）及胰腺下缘淋巴结（No.18）与标本整块切除。对于病灶位于胰体部者，可清扫腹腔动脉干周围淋巴结（No.9）（图3）。诊断明确的胰体尾癌患者，应行不保留脾脏的胰体尾切除术。
　　4、胰体尾癌切除术扩大的淋巴清扫范围：在标准清扫范围基础上，清扫肝总动脉周围淋巴结（No.8）、腹腔动脉干周围淋巴结（No.9）、肠系膜上动脉周围淋巴结（No.14a-d）、腹主动脉旁淋巴结（No.16a2、No.16b1）。
　　5、淋巴结清扫数量、阳性淋巴结和总淋巴结数比值与预后的相关性：目前对于淋巴结清扫数量、阳性淋巴结和总淋巴结数比值与预后是否存在相关性尚有争议，但送检标本内一定数量的淋巴结有助于准确的N分期，并指导后续辅助治疗。但这有赖于术中对淋巴结的清扫范围及病理科对切除标本的标准化处理。在上述标准的淋巴清扫范围下，应获取15枚以上的淋巴结。新辅助治疗后的患者，获取淋巴结数目可少于15枚。
　　（四）胰腺癌不同切除术式的切除范围及定义
　　根据肿瘤位置及切除范围，应对不同范围的胰腺切除术式做出相应界定，以利于学术交流及总结。此外，胰腺癌切除范围有别于淋巴结清扫范围，两者宜分别予以描述及定义。
　　1、标准的胰十二指肠切除术：切除范围包括胰头及钩突、十二指肠及第一段空肠、胆囊及胆总管，淋巴结清扫可包括胃窦、幽门、部分结肠系膜，但不包括结肠切除。
　　2、标准的远侧胰腺切除术：切除范围包括胰腺体尾部、脾及脾动静脉，淋巴结清扫可包括左侧Gerota筋膜、部分结肠系膜，但不包括结肠切除。
　　3、标准的全胰腺切除术：切除范围包括胰头部、颈部、体尾部，以及十二指肠及第一段空肠、胆囊、胆总管、脾及脾动静脉，淋巴结清扫可包括胃窦及幽门、Gerota筋膜、部分结肠系膜，但不包括结肠切除。
　　4、扩大的胰十二指肠切除：在上述标准切除范围基础上，有以下任何一个器官的切除：胃切除范围超出胃窦或远侧1/2，部分结肠系膜及结肠切除，第一段以上范围的空肠切除，部分门静脉、肠系膜上静脉和（或）肠系膜下静脉切除，部分肝动脉、腹腔动脉干和（或）肠系膜上动脉切除，部分下腔静脉切除，右肾上腺切除，右肾及其血管切除，肝部分切除，部分膈肌切除。
　　5、扩大的远侧胰腺切除术：在上述标准切除范围基础上，有以下任何一个器官的切除：任何范围的胃切除，部分结肠系膜及结肠切除，任何范围的小肠切除，部分门静脉、肠系膜上静脉和（或）肠系膜下静脉切除，部分肝动脉、腹腔动脉干和（或）肠系膜上动脉切除，部分下腔静脉切除，左肾上腺切除，左肾及其血管切除，肝部分切除，部分膈肌切除。
　　6、扩大的全胰腺切除术：在上述标准切除范围基础上，有以下任何一个器官的切除：胃切除范围超出胃窦或远侧1/2，部分结肠系膜及结肠切除，第一段以上范围的空肠切除，部分门静脉、肠系膜上静脉和（或）肠系膜下静脉切除，部分肝动脉、腹腔动脉干和（或）肠系膜上动脉切除，部分下腔静脉切除，右和（或）左肾上腺切除，肾及其血管切除，肝部分切除，部分膈肌切除。
　　在上述扩大的胰腺切除术式中，标本应整块切除。不建议再应用“联合脏器切除”之称谓，因标准术式亦包括其他脏器切除。
　　扩大切除术式的应用指征目前尚缺乏高级别证据支持。有文献报告，与标准手术比较，扩大切除虽然增加了手术时间、术中失血量及输血量、住院时间及围手术期并发症发生率等，但两组病死率无差异；与仅行姑息性放化疗的患者比较，扩大切除可显著改善患者预后。需扩大切除术式的患者，多为局部进展期，对此术式在保证围手术期安全性及改善患者预后方面的作用，既往研究在样本量、可比性等方面存在不足，缺乏多中心、大样本量的前瞻性研究结果支持，可据患者一般状况、临床表现、肿瘤可切除性评估、患者耐受性等综合考量。通过扩大切除，应做到肉眼切缘阴性（R0或R1）。提倡并鼓励针对此课题开展多中心前瞻性研究。
　　胰腺术后外科常见并发症的预防及治疗建议参阅中华医学会外科学分会胰腺外科学组于2010年制定的专家共识。
　　（五）可能切除的胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer,BRPC）的治疗
　　建议采用NCCN指南的定义标准，判断依据为术前胰腺CT或MRI检查结果，主要根据是否有肠系膜上静脉、门静脉受累及是否可切除重建，如联合静脉切除后可保证有阴性切缘及可安全重建，为可能切除，否则为不可切除。联合肠系膜上静脉或门静脉切除，未明显增加围手术期并发症发生率及病死率，预后与无静脉受累行标准术式患者近似，提倡行联合静脉切除的胰腺切除手术。不建议联合动脉切除，因其会增加围手术期并发症发生率和病死率，而患者预后未得到显著改善。
　　对于BRPC，直接手术切除获得R1或R2切除的可能性较大（Category 2B），提倡对其进行新辅助治疗，治疗后再行影像学评估，如肿瘤降期或无进展，再行手术切除，以提高R0切除率。关于新辅助治疗的意义，有较多回顾性研究结果显示其可提高R0切除率，改善患者预后，但并未增加围手术期并发症发生率。关于新辅助治疗的前瞻性研究数量有限，样本量也普遍偏小，一些多中心、大样本量的前瞻性研究正在进行之中，目前尚缺乏有高级别证据的研究结果，且缺乏统一规范的治疗周期及方案，提倡对此课题开展多中心前瞻性研究。
　　对于局限性肠系膜上静脉或门静脉受累并狭窄的患者，建议直接手术切除及重建受累静脉。
　　四、切缘的判断标准
　　既往文献以切缘表面有无肿瘤细胞作为判断R0或R1切除的标准。以此标准，R0与R1患者在预后方面无差异，R0切除患者仍有较高的局部复发率。建议以距切缘1 mm内有无肿瘤浸润为判断R0或R1切除的标准，距切缘1 mm组织内如有肿瘤细胞浸润，为R1切除；如无肿瘤细胞浸润，为R0切除。以1 mm为判断原则，R0与R1患者预后之间存在差异。由于胰腺癌的解剖部位及与周围血管的毗邻关系，多数胰腺癌患者为R1切除。如肉眼判断切缘即为阳性，为R2切除。
　　外科手术的目的是R0切除，但由于胰腺的解剖特点及肿瘤的生物学行为，难以避免以R1切除为手术结果，但仍可改善患者预后。姑息性切除特指R2切除，其对改善预后的作用尚待评估。文献报告与仅行姑息性短路手术的患者比较，R2切除未能改善患者预后与生活质量。因此，在特别开展的临床研究之外，不建议常规开展和应用。
　　五、胰十二指肠切除标本的标准化检测
　　提倡对胰十二指肠切除标本进行标准化检测，在保障标本完整性的前提下，由外科及病理科医师合作完成，对标本的下述切缘分别进行标记及描述，以客观准确地反映切缘状态，包括胰腺前侧（腹侧）切缘，胰腺后侧（背侧）切缘，胰腺肠系膜上静脉沟槽切缘，胰腺肠系膜上动脉切缘，胰腺断端，胆管切缘，空肠切缘。
　　如联合肠系膜上静脉或门静脉切除，应对静脉受累状况分别取材报告，并据浸润深度做下述分类：静脉壁外膜受累；累及静脉壁，但内膜未受累；累及静脉壁全层。
　　六、姑息性治疗
　　姑息性治疗的目的是缓解胆道及消化道梗阻，改善生活质量，延长生存期。约2/3的胰腺癌患者合并黄疸，对于不可切除、合并梗阻性黄疸的胰腺癌患者，首选内镜下经十二指肠乳头胆道内置入支架缓解黄疸，支架包括金属支架及塑料支架，可据患者预计生存期及经济条件选择应用，无病理学诊断的患者可刷取胰液行细胞学诊断。塑料支架堵塞及诱发胆管炎的发生率高于金属支架，需取出后更换。合并有十二指肠梗阻无法内镜置入支架的患者，可经皮经肝穿刺置管外引流，亦可将引流管经乳头置入十二指肠内，内外引流。十二指肠亦可尝试支架置入缓解消化道梗阻。
　　对于开腹探查或术中诊断为不可切除的患者，可切除胆囊并行胆管空肠Roux-en-Y吻合，不建议行胆囊空肠吻合，因其再黄疸的发生率显著高于前者。开腹行短路手术的患者，可视情况行预防性胃空肠吻合术及腹腔神经丛酒精注射阻滞术（Category 2B）。
　　部分胰头癌患者因肿瘤局部浸润合并十二指肠梗阻，如肿瘤不可切除，患者预计生存期为3～6个月，建议开腹或腹腔镜下行胃空肠吻合术（Category 2B），可同时行空肠造瘘，以行肠内营养。预计生存期小于3个月的患者，可尝试内镜下支架置入。
　　对于开腹探查或术中诊断为不可切除的患者，是否行预防性胃空肠吻合术，尚无高级别证据支持。有文献报告，预防性胃空肠吻合术后，后期上消化道梗阻的发生率可显著降低（Category 2B）。
　　七、术后辅助治疗
　　胰腺癌术后辅助化疗在防止或延缓肿瘤复发方面，效果确切，与对照组比较，可显著改善患者预后，应予积极开展实施（Category 1）。术后辅助化疗方案推荐氟尿嘧啶类药物或吉西他滨单药治疗（Category 1），对于体能状态良好的患者，亦可考虑联合方案化疗。辅助治疗宜尽早开始，建议化疗6周期。
　　术后辅助放疗对延缓复发、改善预后的作用尚存争议，缺乏高级别的循证医学证据支持，提倡开展并参与相关临床研究。
　　八、不可切除的局部进展期或转移性胰腺癌的治疗
　　对于不可切除的局部进展期或转移性胰腺癌，积极化疗有助于缓解症状、延长生存期及改善生活质量。根据患者体能状态，可选择的方案包括：吉西他滨单药（Category 1），氟尿嘧啶单药（Category 2B）、吉西他滨氟尿嘧啶类药物（Category 1），吉西他滨＋白蛋白结合型紫杉醇（Category 1），FOLFIRINOX方案（Category 1）等。吉西他滨联合分子靶向治疗亦为可行之选（Category 1）。肿瘤进展者尚可应用奥沙利铂等替代药物。
　　对于全身状况良好的不可切除的局部晚期胰腺癌，采用以吉西他滨或氟尿嘧啶类药物为基础的同步放化疗或诱导化疗后放疗可有效缓解症状及改善患者预后。同步放化疗中放疗剂量为50～54 Gy，每次分割剂量为1.8～2.0 Gy。
　　其他治疗包括射频消融、冷冻、高能聚焦超声、γ-刀、放射性粒子植入等，目前尚无明确证据显示其能够延长生存期。
　　对于局部晚期或转移性胰腺癌的综合治疗，方案多有不确定性，提倡开展并参与相关临床研究。
　　九、胰腺癌术后患者随访
　　切除术后的患者，术后2年内应每3～6个月随诊一次，实验室检查包括肿瘤标志物、血常规及生化检查等，影像学检查包括超声、X线及腹部CT等（Category 2B）。