肺癌脑膜转移再认识

　　病例简介：
　　患者，男，35岁。因“咳嗽、咳痰2个月”于2010-12-20入院，间断性咳嗽，咳少量白色泡沫痰，无明显黄痰、发热、盗汗、胸痛及胸闷等不适，外院胸部CT示右肺阴影伴双肺多发结节影。既往吸烟史20包年。入院后查体示右侧锁骨上淋巴结，穿刺见转移性腺癌，脑MRI示多发小结节影，骨ECT提示多发骨转移，结合相关检查，明确诊断及分期为右肺腺癌T4N3M1b(肺、骨、脑）-IV期。于2010-12-25和2011-1-15分别起予AP-T1-2化疗（力比泰 900mg d1，顺铂 45mg d1-3）。同时予唑来膦酸骨治疗。2011-2-8再次入院胸部CT（图1）提示疗效评价PD，并出现腰骶部骨痛，遂2011-02-11起口服特罗凯二线治疗，2011-02-15起行腰骶椎放疗，2011-4-14复查胸部CT（图2）提示疗效PR，骨痛症状明显缓解，故继续特罗凯治疗。2011-4-19出现头、颈部疼痛不适，当地医院予止痛等对症治疗，症状无改善，2011-4-23头、颈部疼痛加剧伴视物模糊、谵妄等神经精神症状于2011-4-29入住我病房。
　　入院后检查：
　　神志欠清，应答欠切题，检查配合不佳。头面部少许暗红色斑丘疹，颈稍强直，双眼视力下降伴复视，心肺正常，双下肢肌力3级，余未见明显异常。实验室检查：血常规，血生化均正常。急查脑MR（图3）提示1、双侧顶叶脑膜斑片高信号影，考虑脑膜转移病变。2、原脑内多发转移瘤未见明显显示。急查颈部MR提示颈椎及上胸椎椎体内见多发片状异常信号，考虑为骨转移灶。
　　更正诊断：右肺腺癌T4N3M1（双肺、骨、脑、脑膜）-IV期   ECOG评分 2分
　　治疗经过：
　　入院后予地塞米松、甘露醇等脱水对症治疗，放疗科会诊后予脑与颈椎放疗（均30Gy/10Fx）,并请外院神经科医生会诊会予镇静对症治疗后，一周后症状无明显好转，复查脑MR（图4）提示脑膜病变有进展趋势。于入院后第五天，予特罗凯加量至200mg口服，特罗凯加量第3天，患者脑部头痛症状逐渐缓解，视力也略有恢复，谵妄等精神症状消失，但是患者皮肤毒性同时较前加重，达II度，无明显腹泻，给予对症治疗后皮肤毒性未进一步加重。放疗结束后，继续维持特罗凯200mg治疗，并逐渐将脱水和激素剂量减弱。半月后再次复查脑MR（图5）提示脑膜病变有好转。服用特罗凯200mg治疗1月后，头痛、颈部疼痛及视物模糊等症状基本消失，肌力正常。由于患者同时存在腰椎转移并压迫脊神经伴双下肢肌力下降，故患者转至外院手术治疗。
　　MDT讨论荟萃：
　　1、 脑膜转移的病因和机制：
　　脑膜转移是恶性肿瘤的一个严重并发症，各种类型肿瘤发生率不一样，约见于5％的肺癌，随着肺癌患者生存期的延长，脑膜转移的病例有逐年增加趋势。脑膜转移多为血源性，主要经过动、静脉和淋巴系统，肺癌原发部位肿瘤细胞脱落进入血液循环达到脑内，可能在脑内主要是皮质和髓质交界处或脑膜停留、生长。脑脊液转移可以使包绕神经的软脑膜尤其是颅后窝神经受累。此外，各种原因包括医源性治疗检查手段，如化疗、手术、放疗或药物等可致血脑屏障破坏，这也是颅脑外的恶性肿瘤软脑膜转移的主要原因。一旦血脑屏障破坏，也可迅速发生脑膜播散转移。本例患者亦有可能在脑转移基础上出现脑部肿瘤细胞扩散至脑膜所致。
　　2、 脑膜转移的临床症状：
　　脑膜转移的临床症状主要表现为颅内高压综合症，头痛是最常见的症状，其次分别有恶心、呕吐，此外常合并其他颅内外神经受侵等症状，如四肢乏力者、失明、癫痫发作等神经精神症状等。结合本例患者的病情，即伴有多发脑转移的晚期肺癌患者，经过了两个周期的力比泰联合顺铂化疗后病情进一步的恶化，随后采用了特罗凯二线靶向治疗，治疗2月后，全身病灶好转的情况下出现了头痛、恶心等颅内高压症状，继而出现了失眠、视物模糊以及谵妄等神经精神症状，总体上符合肺癌脑膜转移的典型症状。
　　3、 脑膜转移的检查手段：
　　脑膜转移的诊断上，最有价值的诊断手段是脑部核磁共振（MRI），MRI对于本病的诊断有重要作用，肿瘤在T1W低、等信号，T2W为高信号，增强扫描T1W成像的敏感性最高。但是MRI也有假阳性存在，如MRI强化常常难以与炎性脑膜病变鉴别，此时应结合临床表现以及脑脊液性质或脱落细胞等的检查。但临床中，脑脊液中脱落细胞阳性率约在30-50％左右，因而即使脑脊液的细胞学为阴性，结合患者肺部原发病灶，临床症状和脑部的MRI表现也可以诊断脑膜转移。在暂时无法进行MRI检查时，脑部CT增强扫描也可显示脑膜或转移病灶处强化作为参考，但常规平扫CT对脑膜转移的诊断价值不大。本例患者外院常规平扫MRI未能明确脑膜转移灶，进入本院后经增强MRI确诊为肺癌脑膜转移。
　　4、 肺癌脑膜转移的治疗：
　　肺癌脑膜转移的预后并不理想，若不予以治疗，中位生存期约为4-6周。既往对脑膜转移瘤的治疗手段包括脱水激素对症治疗、局部放射治疗、鞘内治疗、全身化疗和靶向治疗等。
　　首先，一旦晚期肺癌出现颅内症状，在疑似脑膜转移瘤起，往往即可采用脱水激素等对症治疗，如果确实是脑膜或脑转移瘤，其短时间缓解颅内高压症状的作用较好，但常需要定时规范使用，而且若不针对病因治疗，其对症治疗作用随时间延长而减弱。
　　明确脑膜转移瘤后，局部放疗仅能缓解部分患者的症状，但不能治疗整个蛛网膜下腔的转移瘤，因而对于大部分患者没有效果不明显，而全脑全脊髓放射治疗易伴高死亡率和严重的骨髓抑制，目前临床上较少采取。
　　鞘内化疗曾是脑膜转移的主要治疗方法，给药途径有经脑室Ommaya储液囊或经反复腰穿治疗鞘内化疗可选择的药物很少，主要是甲氨蝶吟、阿糖胞苷和噻替哌3种。但是鞘内大剂量多次给化疗药物，会产生较重的神经系统毒性，操作的不便尤其是反复腰穿常常是患者依从性较差的原因之一。
　　随着分子靶向药物的广泛应用，越来越多的研究报道了表皮生长因子受体抑制剂（EGFR-TKI）如易瑞沙和特罗凯成功治疗肺癌脑转移和脑膜转移瘤，可能基于EGFR-TKI的分子量较小并可通过血脑屏障，采用EGFR-TKI治疗患者的脑转移发生率明显低于采用化疗治疗的患者。前瞻性临床研究显示吉非替尼单药对非选择NSCLC多发脑转移的颅内缓解率为10％，控制率为27％，其中对优势人群（亚裔、非吸烟、腺癌）的初治无症状脑转移的缓解率更可高达73.9％。
　　但是本例患者存在着一定的特殊性，患者在接受特罗凯治疗后在肺部病灶和脑部病灶明显好转的基础上出现了脑膜转移瘤，因而需要讨论的是，在靶向治疗肺部病灶有效，症状缓解的过程中，出现脑部病灶的恶化和脑部出现新病灶的治疗措施到底怎么办？既往临床常规的观点是，出现了非靶病灶和非靶病灶的明显进展均应认为是整体病灶的进展，反应了现行治疗的失败，从而应该停止当前治疗，更换新的治疗模式。但是最近报道发现，尽管EGFR-TKI的分子量较小，但实际透过血脑屏障的比例较少，脑脊液中特罗凯的浓度不足血清中的1/10，其活性代谢产物浓度约为血清的1/2，因而认为脑部病灶进展在该类药物治疗浓度不足，而不应被认为是药物治疗失败即耐药的形成，这被认为是靶向治疗的困惑之一，但目前的共识是脑部病灶进展（Progressive Disease, PD）不认为的靶向治疗的失败，临床上一种方法是采用脑部病灶的局部治疗如放疗控制脑部病灶，而继续服用特罗凯控制全身病灶达到治疗的目的；另一种是采用提高加大特罗凯剂量法以提高脑脊液中有效药物浓度来达到治疗效果。
　　本例患者确诊脑膜转移瘤后给予了脱水治疗和大剂量激素治疗，并同时给予了全脑放疗（30Gy/Fx），在放疗第3天，由于症状仍在加重恶化，于是将特罗凯加量至200mg，特罗凯加量治疗3天后，患者脑部头痛症状逐渐缓解，视力也略有恢复，但是患者皮肤毒性同时较前加重，达II度，无明显腹泻，给予对症治疗后皮肤毒性未进一步加重。放疗结束以及特罗凯加量治疗10天后，患者症状进一步好转，后续的脑MRI也提示脑部病灶有吸收好转。故继续维持特罗凯200mg治疗，并逐渐将脱水和激素剂量减弱。服用特罗凯200mg治疗1月后，神经系统症状基本消失。由于患者同时存在腰椎转移并压迫脊神经，故患者转至外院手术治疗。
　　总之，本例是典型的肺癌脑膜转移患者，患者在靶向治疗全身治疗有效的基础上出现了脑膜转移症状，在继续加大靶向治疗药物（特罗凯）剂量后患者的脑膜病灶又一次得到了控制。因此，提高靶向治疗（特罗凯）剂量以提高脑脊液中有效药物浓度可能是该类患者理想的治疗手段。