先天性心脏病（先心病）是人类最常见的出生缺陷之一，其发病率估计为0.8％左右，为婴儿期非感染死亡的首位病因。先心病的病因目前认为包含：遗传因素、环境因素、遗传和环境因素的交互影响，然而该病的确切病因依然不明。因此，先心病病因的研究对提高出生人口质量、降低出生人口病死率具有重大意义。由于心脏发育是一个多细胞、多基因参与调控的复杂事件，任何微小的紊乱均可导致心脏发育畸形。目前对先心病的遗传学机制已经有了相当的认识，本文对目前已报道的先心病相关致病基因作一综述，以更好的理解先心病的遗传学机制。
1、合并先心病的人类综合征相关发病基因
1.1 DiGeorge综合征和TBX1基因
DiGeorge综合征是由于染色体22q11的缺失引起的最常见的染色体缺陷综合征。该病累及多个器官，心脏畸形主要为心脏神经嵴迁移异常所致，包括：主动脉离断、永存动脉干（PTA）、法洛四联症（TOF）、右室双出口和大动脉换位。TBX1基因敲除小鼠表现为类似DiGeorge综合征的咽弓和心脏畸形，在DiGeorge综合征的患者中也发现了TBX1基因突变。研究发现TBX1基因表达于内胚层的咽弓组织，参与调控心脏神经嵴细胞的正常迁移，而心脏神经嵴细胞参与了主、肺动脉的分隔过程，这表明TBX1基因与先心病的相关性。
1.2 Holt-Oram综合征和TBX5基因
Holt-Oram综合征主要表现为肢体和心脏畸形，故又称为心-手综合征。其中心脏畸形包括房间隔缺损（ASD）、TOF和房室传导阻滞等。单倍体TBX5基因可导致Holt-Oram综合征，TBX5基因突变也是人类首个在心脏间隔缺损畸形中找到的单基因突变。Holt-Oram综合征的临床表现个体差异很大，有严重的心脏畸形伴轻度手掌异常，或反之。TBX5基因的错义突变导致心脏或肢体的畸形则取决于其突变的位点，这为发现该基因的靶位基因提供线索。
1.3 Char综合征和TFAP2β基因
Char综合征也累及手和心脏，其心脏特征性畸形为动脉导管未闭（PDA）伴轻微的手掌畸形，TFAP2β基因突变导致其PY（蛋白结构域）结构异常破坏，其与DNA结合可引起Char综合征。TFAP2β基因突变可引起PDA而手畸形非常轻微，原因可能为：（1）TFAP2β基因突变阻断了引起上肢畸形的主要基因突变，如TBX5；（2）动脉导管比上肢对TFAP2β的活性变化更敏感。当然TFAP2β基因突变引起PDA是否还有那些参与导管平滑肌发育的转录因子调控有待深入研究。
1.4 Noonan综合征和PTPN11基因
Noonan综合征表现为特殊面容、胸部畸形和肺动脉狭窄（PS），编码蛋白磷酸酶Shp2的PTPN11基因突变导致伴肺动脉狭窄的Noonan综合征[6]。与Noonan综合征临床相似的Cardio-Facio-Cutaneous和Costello综合征则没有PTPN11基因突变。Shp2可能在RAS/MAPK途径中具有重要地位，其导致RAS/MAPK（原癌基因-丝裂原活化蛋白激酶）信号传导增强，同时发现NF1（RAS的抑制剂）基因突变的患者与Noonan综合征表现相似并伴神经发育异常。PTPN11基因点突变小鼠表现出上皮细胞生长因子运动障碍所致缺陷，而上皮细胞生长因子恰恰是RAS/MAPK信号途径中重要环节。近来发现Cardio-Facio-Cutaneous综合征MEK1/2（丝裂原活性蛋白激酶）、K-RAS和B-RAF（编码丝氨酸/苏氨酸激酶的癌基因）的基因突变，H-RAS基因突变则发现于Costello综合征中。最近在Noonan综合征中也发现了K-RAS基因突变，这提示Noonan和Cardio-Facio-Cutaneous综合征的遗传学机制可能存在某些共同的基因通路。
1.5 Alagille综合征和NOTCH通路
Alagille综合征表现为肝脏疾病、PS和（或）伴TOF。NOTCH家族受体的跨膜配体JAG1基因突变在大多数Alagille综合征中被发现，同样在无JAG1基因突变的Alagille综合征中可发现NOTCH2的突变。目前在75％~95％的Alagille综合征中可发现NOTCH通路异常。
2、家族性孤立先心病的相关致病基因
虽然对一些合并先心病的人类综合征研究有助于发现先心病的一些致病基因，但大多数先心病是不伴有其他组织异常的孤立先心病，目前发现明确证据的人类先心致病基因研究如下。
2.1 心脏流出道畸形相关基因
心脏流出道畸形中多见为二叶式主动脉瓣伴早期钙化，其被认为与染色体9q34-35区域相关，并发现NOTCH1基因密码子的提前中止，呈家族性发病。早期二叶式主动脉瓣伴钙化常认为是血流经过瓣膜裂缺引起血流动力学紊乱而致瓣膜钙化，但目前在不伴二叶式主动脉瓣的家族患者中同样发现瓣膜钙化，提示该病参与NOTCH通路的原发基因缺陷可能与某些退形性疾病的发病相关，其机制可能是NOTCH1基因通过下游靶位HRT1、2结合并抑制造骨基因转录因子Runx2的活性来调控钙化。
2.2 心脏间隔缺损相关基因
家族性ASD和房室传导阻滞（AVB）中NKX2.5基因突变是最早发现的单基因突变致孤立性先心病的例子，同样在散发先心病患者中也可发现NKX2.5基因突变。而在ASD、室间隔缺损或房室隔缺损不伴AVB的家族性先心病中，已发现GATA-4转录因子基因突变。GATA-4的突变表现为移码突变致密码子提前中止和Gly295Ser的错义突变，这种错义突变改变了GATA-4与NKX2.5和TBX5的结合。由于GATA-4、NKX2.5和TBX5基因的靶位为心肌细胞，也有学者报道在ASD患者中重链肌球蛋白（MHC6）基因突变。
3、散发先心病的风险基因
绝大多数先心病为散发而非家族性，这些先心病的发生认为是多基因共同作用的结果，如上所述的一些明确的先心病致病基因（NKX2.5、NOTCH1、JAG1、GATA4、MHC6及TBX5）突变在先心病患者中总比例不超过5％。在后基因组阶段，对先心病风险基因的研究渐趋深入，目前已发现有以下几种。
3.1 血管内皮生长因子的增强子
敲除小鼠血管内皮生长因子（VEGF）164位氨基酸可造出DiGeorge综合征的疾病模型，其心脏表现为TOF；在某些心脏畸形与DiGeorge综合征伴发先心病相同的患者中发现了VEGF增强子和5’非翻译段的3个SNP。目前对高加索人研究发现，VEGF的增强子单倍体可使散发TOF的发生率增加1.8倍。VEGF的增强子单倍体可降低VEGF表达，但这也会导致一系列不同疾病而不仅仅是先心病。
3.2 甲基亚乙基磷酸酯还原酶
甲基亚乙基磷酸酯还原酶（MTHFR）是体内半胱氨酸和蛋氨酸代谢所必需，10％~20％高加索人种MTHFR677C®T的纯合突变可引起神经管发育缺陷，而神经管发育缺陷又与先心病密切相关。因此，在大样本散发先心病中寻找MTHFR677C®T突变也取得了一定进展。
综上所述，在先心病研究中目前已发现基因缺陷或单基因突变是重要的病因，但是这些有明确证据的基因突变多在伴先心病的遗传综合征或家族性先心病中发现，大量散发先心病的致病基因依然不明确或仅仅在动物模型中证实。因此，随着DNA芯片技术的成熟，对先心病进行大规模、高通量的基因筛选也许是未来的研究方向。
