一、遺傳因素
家族性白血病約佔白血病的7‰。單卵孿生子，如果一個人發生白血病，另一人的發病率高達1/5。雙卵孿生子為1/800。先天愚型(Down綜合徵)有21號染色體3體改變，其白血病發病率達50/10萬，比正常人群高20倍。此外先天性再生障礙性貧血(Fanconi 貧血)、先天性血管擴張紅斑病(Bloom 綜合徵)及先天性丙種球蛋白缺乏症等白血病發病率均較高。細胞遺傳在白血病發病中也有一定作用。染色體斷裂和易位可使原癌基因的位置發生移動和被激活，最明顯的例子是慢粒白血病。受累細胞的9號染色體上的原癌基因abl易位至22號染色體的斷裂集中區(bcr)，形成t(9;22)(q34;q11)即Ph1染色體和bcr/abl融合基因，此基因產生一種新的mRNA，由此再產生一種具有酷氨酸激酶活性的蛋白P210。現認為P210對白血病發病有重要作用，抑制該酶的活性可治癒慢粒白血病。此外，癌基因的點突變、活化和抑癌基因失活、丟失也是重要的發病機制。
二、血液病因素
某些血液病的部分病人最終可能發展為急性白血病。如慢粒白血病、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合徵、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等。急性白血病在這些疾病中發生率比較低，化療和放療可增加向急性白血病轉化。
三、環境因素
(一)電離輻射 日本廣島及長崎受原子彈襲擊後，倖存者中白血病發病率比未受照射的人群高，多為急淋、急粒或慢粒白血病。照射劑量與白血病發病率密切相關，距爆炸中心1公里內白血病發病率為正常人群的100倍，在2公里處則為2.6倍。電磁場的致白血病作用近年也有報告。研究表明全身或大面積照射，可使骨髓抑制和機體免疫力缺陷，染色體發生斷裂和重組，染色體雙股DNA有可逆性斷裂。
(二)化學因素 苯的致白血病作用已經肯定，例如早年接觸含苯膠水的製鞋工人發病率高於正常人群的3~20倍。抗癌藥中的烷化劑可引起繼發性白血病，特別在淋巴瘤或免疫系統缺陷的腫瘤中多見。乙雙嗎啉致白血病作用近年報道甚多，該藥是亞乙胺的衍生物，具有極強的致染色體畸變的作用。氯黴素、保泰松亦可能有致白血病的作用。化學物質所致的白血病，多為急非淋白血病。在出現白血病之前，往往先有一個白血病前期階段，常表現為全血細胞減少。
(三)病毒 成人T細胞白血病(ATL)是由I型人類T細胞白血病/淋巴瘤病毒所引起。
