為甚麼癌症篩查不能 "拯救生命"

　　我在上海有個很好的朋友，今天他們單位組織體檢，檢查出來HE4水平升高。真是出乎我的意外。HE4全稱人類附睪蛋白4，被認為是卵巢癌比較敏感的標記物，目前的研究不少。不過我供職的醫院還不能開展此項檢查。上海一個體檢中心居然能提供這麼“高檔”的項目，令人詫異。我的朋友年紀不大，一切如常，但是被這個“卵巢癌標記物”搞得非常焦慮。還有一次，在我的門診，一位65歲的女性因為體檢發現CA125升高而反覆就診，此外並無異常。這位來訪者也是焦慮異常。最後她要求我開胃腸鏡檢查，我當然敬謝不敏，於是她揚長而去，把門摔得乒乓響。我猜，要不是我態度溫和平淡，此人一定要大罵醫生無良了。摔門算甚麼事，打醫生才是真好（女）漢子呢。
　　我要是說，絕大部分體檢根本不能改善預期壽命，那豈不是聳人聽聞了？正好上週的BMJ發表了一篇Analysis，題目就是：為甚麼癌症篩查並不能“挽救生命”？作者給挽救生命打上引號，主要原因是研究發現，很多癌症篩查確實可以降低疾病特異的死亡率（即死於疾病的情況），但是並不能降低總體死亡率（死於所有原因的情況）。比如，一項有關癌症篩查的薈萃分析發現，10項研究裡面有3項能夠降級癌症特異的死亡率，但並不能降低總體死亡率。如果總體死亡率和癌症特異性死亡都能獲得改善，那麼總體死亡率的改善情況要超過癌症特異的死亡率。
　　這是為甚麼呢？作者認為，可能原因有二：研究的權重還不夠；篩查的下游效應所致。
　　比如一項為期30年的直腸癌篩查研究中，糞便潛血檢測可以顯著降低結直腸癌的發生率（128 vs. 192/10,000人），但是總體死亡率幾乎沒有任何差別（7111 vs. 7109/10,000人，P = 0.97）。如果要達到10,000人中總體死亡率差別64人的80％權重，該研究需要擴大到5倍的樣本量。另外，薈萃分析發現，糞便潛血試驗顯著增加非結直腸癌的死亡率，說明篩查的下游效應也可能部分地或完全地影響了疾病特異死亡的好處。
　　這樣的篩查研究中的“非目標性死亡”（off-target deaths）和假陽性率、過度診斷等有關。舉例來說，前列腺特異性抗原（PSA）導致了相當多的假陽性結果。相關的前列腺活檢可能導致很嚴重的傷害，包括住院和死亡。另外，診斷前列腺癌的男性在診斷次年更多的人死於心臟病或自殺，甚至癌症治療的合併症。
　　由於進一步檢查造成的傷害、過度診斷和過度治療，癌症篩查對死亡率影響的總體效果的複雜性，超過那些有明確目標終點的腫瘤。因此很多癌症篩查方案都被摒棄了，如胸片篩查肺癌，尿液篩查神經母細胞瘤，PSA篩查前列腺癌等。
　　篩查研究對死亡率好處需要進一步檢查。比如，低劑量CT在嚴重吸菸人群中的篩查，儘管可以降低20％的肺癌相對死亡率和6.7％的相對總體死亡率，但是絕對的總體死亡率僅降低了0.46％，而且有幾項嚴重的缺陷進一步限制了這有限的改善。胸片檢查不僅不能降低特異性或總體的癌症死亡率，甚至有少部分證據發現肺部篩查會增加肺癌死亡率。如果對研究進行仔細甄別，CT導致的總體死亡率改善並無統計學意義。另外，在CT篩查導致的肺癌死亡率之外，嚴重併發症的發生率是總體死亡病例的兩倍還多。一項系統性評價發現，進行CT篩查的患者生存時間並不優於對照組。
　　系統性評價發現公眾對於篩查的好處過分熱心，對其弊端則不願接受。研究中發現68％的女性認為乳腺顯像可以降低她們罹患乳腺癌低風險，62％認為篩查至少能減少一半的乳腺癌，75％認為10年的篩查能夠減少10/1000的乳腺癌發生率。但目前對於乳腺篩查最樂觀的估計也達不到這種水平。Cochrane回顧發現PSA不能降低前列腺癌相關死亡率，而乳腺顯像不能減少乳腺癌死亡病例。
　　作為醫師，應該對於癌症篩查的不確定性保持誠實和客觀。瑞士醫療委員會不推薦鉬靶顯像，他們的證據發現每1000例女性接受鉬靶顯像，只能多增加1例乳腺癌病例（從4例到5例），但是非乳腺癌死亡仍然保持在39例甚至40例。如果非乳腺癌死亡保持相同水平，女性應該衡量篩查的利弊。如果篩查導致非乳腺癌死亡增加到40例，那麼篩查女性無非只是減少了一種類型的死亡原因而已，其代價則是嚴重的患病率、焦慮和花費。至今超過60萬例女性的研究並未發現乳腺癌現象能夠降低總體死亡率。
　　篩查研究很少關注相關損害問題。在57項研究中僅有7項對過度診斷進行量化評估，僅有4％報告了假陽性結果。乳腺癌篩查的假陽性結果與社會心理壓力密切相關，即使在診斷乳腺癌6個月後也是如此。超過60％的女性和12-13％接受PSA篩查的男性受假陽性率影響超過10年。一項肺癌的研究（NLST）中，39.1％的人至少有一次陽性結果，其中96.4％是假陽性。這項研究中，18％診斷肺癌的患者為過度診斷。而三分之一的乳腺癌患者為過度診斷。
　　那麼，我們究竟怎麼才能知曉篩查是否能夠“挽救生命”呢？主要還是研究樣本的問題。研究者推測，根據結直腸癌篩查研究，需要410萬參與者才能發現篩查能夠降低總體死亡率，而疾病特異的死亡研究僅需15萬參與者。當然研究的花費驚人，但是一旦得出結論，其經濟效益則遠遠超過研究花費。
　　政治權利，經濟資源和公眾醫院往往是阻礙支持全面科學探索的障礙。在這些問題上取得共識也需要時間和努力。沒有隨機對照研究發現宮頸癌篩查能夠導致總體死亡率下降的，但是流行病學傾向於這方面的好處（儘管沒有證據）。結腸鏡的研究也有類似現象。
　　目前人群傾向於前列腺癌和乳腺癌篩查都在下降，但是是否和篩查有關尚不清楚。早期乳腺癌的檢出並不能降低晚期病變的比例。前列腺癌的薈萃分析發現目前篩查的參與者可能並不從中收益。
　　總之，作者認為，對很多人而言，減少篩查可能是理性和明智的。就像ACSO首席科學和醫療官員說的那樣：We must be honest about what we know, what we don’t know, and what we simply believe.
　　我個人認為，生命的奧秘廣大淵深，我們在健康和壽命上的巨大進步其背後有很多因素與推動力。如果對現代醫學的力量膜拜信仰，其實距離另一種迷信也不遠了。我們需要對篩查和體檢的花費、影響和效益客觀評估和如實表述。