絕經後子宮內膜多厚才算不正常？

　　有天查房後，同事們聊起一個病人來。我一個個問自己的大夫：對於絕經後沒有症狀的女性（沒有陰道流血、流液、白帶增多、腹痛腹脹等等），究竟你能“忍受”多厚的子宮內膜厚度？也就是說，經陰道超聲檢查的內膜厚度，究竟有沒有一個界值（cut-off value），保證在這個界值以下是安全的，界值以上則需要臨床干預？如果有，那麼這個界值該是多少？
　　回答眾說紛紜，但是一般只能“忍受”5到6毫米的厚度，有人連5毫米都忍受不了，超過4毫米就讓患者刮宮去。為甚麼呢？大家都說目前醫療環境惡劣，醫患關係緊張，如果遺漏一例內膜病變，豈不是給自己造成很大麻煩？既然診斷性刮宮甚或宮腔鏡“並不是那麼麻煩的事情”，稍微過度診斷一下又有甚麼問題呢？
　　這確實是個難以回答的問題。撇去社會不良因素的泡沫，僅從醫學和循證的本質出發，也很難決斷。在國王學院醫院的專家討論中，52％的人投票建議對絕經後無症狀女性進行常規超聲篩查內膜厚度，48％投票反對這樣做。有關內膜厚度的界值，則有5 mm、6 mm、8 mm和10 mm、11 mm等多種意見。
　　我呆坐在辦公室裡面，想了許久。也許我們需要一個個地解決下面的問題。
　　內膜癌各個年齡組的發病率有多高？
　　絕經後陰道流血的女性，發生內膜惡變的比例是多高？
　　絕經後沒有陰道流血的女性，發生內膜惡變的比例是多高？
　　絕經後沒有陰道流血的女性，設定哪一個界值最為合理？
　　絕經後沒有陰道流血的女性，內膜最常見的病理是甚麼？
　　激素治療對於絕經後內膜厚度有甚麼影響？
　　對絕經後沒有陰道流血的女性，積極干預“內膜增厚”有甚麼意義？
　　1、內膜癌各個年齡組的發病率有多高？
　　內膜癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，終生風險為2.7％（1/37）。估計美國每年新發宮體腫瘤（包括內膜癌）病例54,870例，死亡病例10,170例。在49歲前，風險為0.3％，在50-59歲、60-69歲、>70歲的年齡組，內膜癌風險分別為0.6％、0.9％和1.3％。總體上，不區分種族，內膜癌的5年生存率已經達到83％[2]。
　　2、絕經後陰道流血的女性，發生內膜惡變的比例是多高？
　　這種情況目前已經得到大量的研究確認，一般絕經後陰道流血的女性，發生內膜惡變和癌前病變的比例在8％到10％。已知經陰道超聲（TVS）是評估內膜厚度很準確、最方便的工具。在診斷學的各項參數裡面，TVS發現的內膜厚度和惡變的風險相關，內膜厚度越厚，惡變率越高[3]。單次出血的情況，TVS檢查內膜厚度小於等於4毫米，一般認為惡變的風險接近0（0.07％），可以繼續觀察和監測。但如果反覆出血或持續出血，無論內膜多厚，都應該進行評估。宮腔鏡是最好的檢查和評估工具。
　　3、絕經後沒有陰道流血的女性，發生內膜惡變的比例是多高？
　　隊列研究發現，在絕經後沒有陰道流血的女性中，惡變風險可能還是和內膜厚度有關的，但是並沒有超過一般人群的風險。
　　彙總研究發現，無論內膜厚度，絕經後沒有陰道流血的女性中，內膜癌發生率在0.25％以下[5]。2000年一項前瞻性研究中，針對內膜厚度≤ 4 mm、絕經一年以上的女性行宮腔鏡檢查，結果在199例無症狀的女性中發現1例腺癌，惡變的比例為0.5％[6]。這個數字和其他回顧性研究或觀察性研究是類似的。
　　2009年另一項前瞻性研究中，作者定義內膜厚度≥6 mm為增厚，在總計304例患者（平均年齡64.8歲，平均內膜厚度12 mm）中總計發現3例不典型增生（1％）和12例內膜腺癌（3％）[7]。該研究中，內膜厚度6-10 mm、11-15 mm、16-20 mm和> 20 mm的癌症發生率分別為3％（4/127）、2％（2/98）、5％（2/43）和11％（4/36）。三例不典型增生均發生於內膜厚度> 15 mm的患者中（4％）。這個結果令人迷惑，因為除了內膜厚度超過20 mm的情況，其他不同內膜厚度的患者其惡變發生率都差不多，而且還特別高，和絕經後陰道流血的情況都差不多了。該研究的選擇偏移值得關注，總體年齡偏大，且65％以上的患者有至少一種內膜癌的高危因素（BMI > 30，肥胖或糖尿病）。
　　2014年加拿大一項回顧性研究中，194例內膜厚度> 4 mm且沒有陰道流血的絕經後女性中，109例接受了內膜活檢，沒有發現一例不典型增生或癌變。宮腔鏡發現的93例內膜息肉的患者中，73例進行內膜切除，1例為內膜癌（術前內膜厚度24 mm），一例為不典型增生（術前內膜厚度17 mm）。
　　在2014年的一項前瞻性研究中，268例內膜厚度> 4 mm的絕經後無症狀女性中，發現4例內膜癌（1.4％）和3例不典型增生（1.1％）。對於內膜厚度< 10 mm的患者，沒有發現一例不典型增生或惡變[8]。
　　4、絕經後沒有陰道流血的女性，設定哪一個界值最為合理？
　　換句話說，以≥ 5 mm作為界值，是否依然適用於那些絕經後沒有症狀的女性？這方面的證據既少，級別又不高，但是作者一般都不推薦5 mm作為界值。
　　2004年在一篇彙總分析中，作者根據已經發表的文獻資料，設計了內膜癌風險的模型。（1）假設絕經後內膜癌變中，15％發生在沒有陰道流血的女性中，這種情況下：如果TVS發現的內膜厚度> 11 mm，那麼內膜癌的風險是6.7％，如果內膜厚度≤ 11 mm，那麼癌症風險是0.002％。（2）假設絕經後僅5％的內膜癌變發生在沒有陰道流血的女性中，那麼內膜厚度> 11 mm的女性癌變風險只有2.2％。3）假設絕經後20％的內膜癌變發生在沒有陰道流血的女性中，那麼內膜厚度> 11 mm的女性癌變風險也僅有8.9％。在這項模型中，年齡越大，內膜增厚相關的惡變風險越高。以11 mm為界值，50歲內膜增厚的惡變風險為4.1％，到了79歲風險就增加到9.3％。其他臨床因素對於內膜厚度的敏感性分析無顯著影響。下表是作者給出的不同界值對應的內膜癌風險，下圖是以11 mm為界值，各項參數變化相對應的癌症風險。
　　在前瞻性研究的基礎上，有作者發現，並沒有理想的內膜厚度界值可用於進行宮腔內病理的干預。以內膜厚度>5 mm作為界值是相當不合理的，導致了大量的組織學病理陰性的宮腔鏡操作。如果以內膜厚度≥ 8 mm作為界值，對於所有宮腔內病理的診斷可能是最合適。而內膜厚度< 10 mm的無症狀女性中，惡變風險為0[8]。
　　5、絕經後沒有陰道流血的女性，內膜最常見的病理是甚麼？
　　萎縮性內膜和內膜息肉是最常見的組織學病理。
　　對於內膜厚度< 5 mm的情況，內膜病理發現率為10％，其中內膜息肉最為常見（84％，16/19）[6]。對於內膜厚度> 6 mm的情況，內膜息肉也是最常見的（74.3％，226/304）[7]。從這個角度分析，內膜息肉發生率之高，對於沒有症狀的絕經後女性，積極干預也許並不合適。2014年一項前瞻性研究中，在內膜厚度> 4 mm的女性中，萎縮性內膜是最常見的組織學發現（56.8％），內膜息肉佔34.4％。
　　6、激素治療對於絕經後內膜厚度有甚麼影響？
　　激素補充治療（尤其是雌激素治療）、乳腺癌後應用他莫西芬等激素干預的情況下，甚麼樣的內膜厚度是異常的？這個問題較難回答，因為研究非常少。想在這些有限的研究上搞出一個界值來，目前還真的做不到。目前的指南都是推薦提醒這些藥物的應用者內膜癌風險可能增加，應該關注相關症狀，尤其是不規則出血和絕經後出血的情況[9, 10]。常規篩查和檢測是沒有必要的[9]。他莫西芬應用增加2-3倍的內膜癌風險，長期應用未拮抗的雌激素補充治療增加10-20倍內膜癌風險[11]。因此需要強調，對於有子宮的絕經後女性，雌激素補充治療一定要加用孕激素拮抗。
　　7、對絕經後沒有陰道流血的女性，積極干預“內膜增厚”有甚麼意義？
　　這個問題最難回答。
　　毋庸置疑，內膜癌的早期診斷和治療，對於癌症患者的生存具有重大價值。但是問題到了普通人群中流行病學分析以及衛生政策有關癌症篩查和預防策略時，需要考慮的因素要更多。目前的指南中甚至都不主張對於一般風險甚至風險增高的人群進行常規內膜癌篩查（未拮抗的雌激素治療，他莫西芬治療，晚絕經，未生育，不育或排卵異常，肥胖，糖尿病或高血壓）。對於這些人群，如果出現在絕經後陰道流血，則應該干預。Lynch綜合徵、遺傳突變和相關家族史才是最重要的高危因素[10]。
　　另一方面，過分積極干預的合併症問題也應該引起重視，可惜相關研究極為罕見。已有報道，子宮穿孔的發生率為0.3％[7]。再有，內膜活檢雖然是診斷內膜癌的金標準，但是作為普遍篩查的工具，其敏感性也是值得懷疑的[12]。
　　值得關注的是，到目前為止，也沒有隨機對照研究，以死亡和癌症相關的嚴重患病率作為主要的臨床研究終點，分析無症狀的絕經後女性中癌症早期篩查的結果。大規模的普遍的干預，當然會提高早期病變的檢出率，但是相關干預的患病率、死亡率及其衛生經濟學分析都沒有確切的數據。
　　最後，我的問題是：有多少人，是帶著內膜癌去世，而不是死於這種疾病呢？