IVB期/複發性宮頸癌的治療

　　這是發表於JCO的述評，全文頗長，簡述如下。
　　宮頸癌仍是女性第四位最常見的癌症，2012年新發病例527,000例。1999年NCI推薦對於局灶晚期宮頸癌的治療（IB2-IVA）應該在放療基礎上加上包括鉑類為基礎的化療，可降低40％的死亡風險。即使如此，複發率仍達到20％，3年總體生存率波動在67％-74％（參見表1）。如何預防復發，仍是研究重點。目前除了Due?as-González等研究中發現放療/順鉑+吉西他濱再加用兩個週期的順鉑/吉西他濱治療優於放化療外（Duenas-Gonzalez A, Zarba JJ, Patel F, et al. J Clin Oncol. 2011;29(13):1678-85.），尚沒有發現其他策略能夠在緩解率和生存率上優於放化療。
　　早期研究中，接受放療的患者中有50％從不復發。對於這些患者，額外的治療可能只會增加危害。加上順鉑化療後，總體複發率又降低了15％。如何保證剩下35％患者獲得最理想的治療，並避免其餘65％癌症人群的化療毒性，對於OS和生活質量最大化、最優化而言極為重要。
　　儘管復發的預後因素已有很多研究，但是這些因素如何應用於廣泛施行的放化療中，仍沒有確切說明。Rose等在GOG III期研究的基礎上設計了有關宮頸癌預後的列線圖（參見昨天的報道，Rose PG, Java J, Whitney CW, et al. J Clin Oncol. 2015.），有望更好地個體化估計患者風險，並對高危患者進行針對性的、更加強化的治療。即便如此，仍需在患者個體的範圍內進行決策，包括患者治療的意願，治療目標，合併症等預測模型之外的因素，這些內容對於患者獲得最佳治療同等重要。對這些信息的整合是關鍵。另外，這個預測模型的研究基礎也需要考慮，如研究中放療的時程、劑量和方法等。對於已經實現三維適形放療、調強放療和容量劑量計算的發達地區，這個列線圖的應用需要謹慎。
　　和早期宮頸癌相比，IVB期/複發性宮頸癌往往不可治癒。GOG 169提出，在順鉑基礎上加用紫杉醇可以改善PFS和緩解率，GOG 204、GOG240和JCOG 0505（參見前日報道，Kitagawa R, Katsumata N, Shibata T, et al. J Clin Oncol. 2015.）探討了IVB期/複發性宮頸癌的治療策略。GOG比較了順鉑/紫杉醇和順鉑/其他藥物的化療方案，確定了順鉑/紫杉醇在這一類患者中的治療地位。GOG 240探討了加用貝伐單抗的效果，以及紫杉醇/託泊替康的治療效果。加用貝伐單抗能夠顯著提高OS（17.0 vs. 13.3個月）。在Katagawa的研究中，除了既往沒有應用鉑類的患者，紫杉醇/卡鉑並不劣於紫杉醇/順鉑。因此，目前有三種化療方案可用於IVB期/複發性宮頸癌的患者：紫杉醇/卡鉑，紫杉醇/順鉑，紫杉醇/順鉑/貝伐單抗。
　　為了實現每一例患者的最佳治療，應該把患者症狀和生活質量的緩解、儘可能延長生存作為重要目標。表2比較了上述三種研究。其中GOG 240的入選標準最為嚴格，比如要求腎功能良好（肌酐清除率> 60 ml/min，高血壓嚴格控制等）。
　　預期的化療毒性對於有基礎合併症和既往接受治療的患者也是選擇治療方式的重要考慮。總體上，紫杉醇/卡鉑和紫杉醇/順鉑都容易接受，尤其是將紫杉醇靜脈輸注時間改為3小時，且對順鉑治療患者給予恰當的止吐治療。在考慮預期毒性時，應該想到大部分（83％）患者既往均接受過放療，從而顯著增加治療的血液學毒性和特異性的貝伐單抗相關毒性。GOG 204、GOG 240和JCOG 0505中紫杉醇/順鉑治療組的發熱性中性率細胞減少的發生率分別為12.9％、5％和16％。在JCOG 0505中紫杉醇/卡鉑相關的發熱性中性粒細胞減少的發生率較低（7.1％），可能和修改卡鉑初始劑量（調整為AUC 5）有關。治療相關的瘻形成與既往放療和疾病復發部位有關，應該和患者討論交代。因為在GOG 240和JCOG 0505中分別有54％和38％的患者其復發部位位於盆腔或放療野中。在GOG 240中，加用和未加用貝伐單抗的胃腸道瘻發生率分別為8.3％ vs. 0.9％。所有瘻都發生在既往放療的患者中。
　　對於化療藥物種類數（兩種或三種）對治療效果的影響，目前還沒有預測的列線圖，需要根據既往研究確定預後標準。在Moore研究中（Moore DH, Tian C, Monk BJ, et al. Gynecol Oncol. 2010;116(1):44-49.），來自IVB期、複發性或進展性宮頸癌患者的回顧性預後因素評估發現下述因素降低腫瘤對化療的反應：黑人，執行狀態≥0，既往順鉑治療史，疾病侷限於盆腔，1年內復發。據此患者被分為三組：低危組（0-1個高危因素），中危組（2-3個高危因素）和高危組（4-5個高危因素）。高危患者對於鉑類為基礎的化療有效率為13％，而低危患者預測的有效率達51％。這些標準為Tewari在GOG 240中檢驗過，證實了這些因素的預測價值。在GOG 240中，高危患者從貝伐單抗的治療中受益最多（OS：6.3 vs. 12.1個月），而低危組受益並不明顯（OS：23.0 vs. 21.8個月）。低危、中位和高危患者中，和不應用貝伐單抗人群相比，應用貝伐單抗估計的死亡HR分別為0.96,0.67和0.54。
　　衛生資源的限制也是需要考慮的因素，在GOG 240中，加用貝伐單抗花費達到15.5萬美元/質量調整的壽命年。儘管低危患者也能夠受益於加用貝伐單抗（有效率52％ vs. 63％），但考慮到貝伐單抗的應用是到疾病進展為止，低危組的花費將遠超過一般平均水平。