手足口病以人群密切接觸傳播為主，所以托幼機構、學校等兒童密集的地方一旦有人發病，則很容易傳染。實際上，人群對引起手足口病的腸道病毒普遍易感，但成人由於自身免疫系統的完善，大多數已通過隱性感染獲得相應抗體，而兒童則因為免疫能力尚不完善，容易被傳染，尤其是3歲以下的兒童發病率最高。
引起手足口病的腸道病毒可以通過唾液、泡疹液、糞便等汙染的手、毛巾、手絹、牙杯、食具、奶具以及床上用品、內衣等引起間接接觸傳播;患者咽喉分泌物及唾液中的病毒可以通過飛沫傳播;如接觸被汙染病毒的水源也可以經水傳播。切斷病毒的傳播途徑是有效的防控措施之一。
手足口病患者、隱性感染者和無症狀帶毒者為主要傳染源，發病第1周傳染性最強。病毒可通過人群間的密切接觸傳播。例如，患者咽喉分泌物及唾液中的病毒，可以飛沫形式，經呼吸道感染新的易感者;唾液、皰疹液、糞便中的病毒可經手或藉助被汙染的毛巾、手絹、玩具、食具、奶具以及床上用品、內衣等，經口傳播給他人;與患者同居一室易被感染;飲用被病毒汙染的水也可感染手足口病。
