神經纖維瘤病（neurofibromatosis,NF）是一類常染色體顯性遺傳性疾病，主要包括1型神經纖維瘤病、2型神經纖維瘤病和施萬細胞瘤病三個亞型。此類疾病表型差異性大，以神經系統腫瘤、皮膚病變和周圍神經系統病變為主，引起多發的、漸進性的損害，給治療帶來了巨大困難。目前合理處理手段包括危險人群的篩查、早期診斷、密切隨訪，以及在此病自然病程發展特點的基礎上建立多學科治療的框架。本文從疾病發病機制、遺傳學、臨床表現以及治療方法等最新研究進行了回顧。
一、1型神經纖維瘤病（NF1）
NF1主要表現為全身多發的神經纖維瘤，部分患者可發生叢狀神經纖維瘤及惡性外周神經鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumour，MPNST）。目前手術是NF1的主要治療手段，但叢狀神經纖維瘤及MPNST缺乏包膜易於侵襲，手術難以徹底切除，術後容易復發。
NF1腫瘤抑制基因的產物為神經纖維瘤蛋白（neurofibromin），神經纖維瘤蛋白缺失後可引起Ras系統下游信號通路的異常激活，主要為Ras/Raf/MEK/ERK信號通路（即MAPK信號通路）和PI3K/AKT/mTOR信號通路。Ras存在多種不同的亞型，現有的Ras抑制劑很難對其進行有效地阻斷，Ras抑制劑Tipifarnib等的Ⅱ期臨床隨機雙盲交叉對照試驗中，將叢狀神經纖維瘤體積增大20％視為腫瘤進展，其藥物治療未能有效延長NF1患者叢狀神經纖維瘤的進展時間。Jessen等在動物實驗中使用MEK抑制劑阻斷MAPK信號通路，MEK抑制劑可使NF1模型小鼠神經纖維瘤體積明顯縮小，可有效抑制裸鼠接種MPNST腫瘤的生長，使MPNST接種小鼠的生存時間延長了一倍。
AKT/mTOR/S6RP信號通路在MPNST的惡性進展中起著重要的作用，該信號通路的激活與NF1患者的不良預後明顯相關。mTOR抑制劑可顯著降低MPNST細胞的增生活性和侵襲能力，持續應用mTOR抑制劑可有效抑制動物體內接種MPNST腫瘤的生長，但其未能引起腫瘤體積的明顯縮小，停藥後腫瘤仍呈持續進展。另外，針對腫瘤微環境、血管生成等的多靶點抑制劑索拉菲尼的Ⅰ期臨床隊列研究中，9例叢狀神經纖維瘤NF1兒童患者應用索拉菲尼治療，中位用藥時間約為7個月，藥物未能引起叢狀神經纖維瘤體積的明顯縮小。
認知功能損害是NF1的常見症狀，發生率可達50％以上。有研究表明，NF1患者認知功能的損害與Ras/ERK信號通路的失調控有關，動物實驗表明Ras抑制劑可有效改善NF1模型小鼠的認知功能。因他汀類藥物具有抑制Ras信號轉導的作用，相關研究中已將其應用於NF1患者認知功能損害的治療。洛伐他汀的Ⅰ期臨床隊列研究中，23例NF1兒童患者經洛伐他汀治療3個月後，39％患者的記憶功能得到了顯著改善；而辛伐他汀的隨機雙盲對照試驗中，43例NF1兒童患者經藥物治療12個月後認知功能無明顯改善。
目前應用分子靶向藥物治療NF1，以針對Ras信號通路的藥物為主，已行的臨床藥物試驗未能取得理想的治療效果，MEK抑制劑的動物實驗研究成果為其下一步藥物臨床試驗奠定了基礎。此外，NF1患者認知功能損害的治療也是當前研究的熱點，洛伐他汀的藥物臨床試驗雖已取得一定成果，但仍需較大規模的臨床研究來進行驗證。
二、2型神經纖維瘤病（NF2）
NF2的特徵性表現為雙側聽神經瘤，聽力的減退和喪失對患者的日常生活影響相對較大，因此雙側聽神經瘤往往是NF2治療的重點。
手術是NF2重要的治療手段，Odat等研究表明當聽神經瘤直徑小於1.5 cm且術前聽力良好時聽力保存率可達71％；當腫瘤直徑大於2 cm時，手術聽力保存困難。Szudek J根據NF2患者的個體情況使用不同的手術治療方案：若雙側聽神經瘤直徑小於1.5 cm，聽力保存良好（純音測聽≤50 dB，言語識別率≥50％），可試行聽力保存手術；若一側聽力喪失，而聽力保存側聽神經瘤較小（直徑＜1.5 cm），對聽力保存側腫瘤可行臨床觀察或試行聽力保存手術；腫瘤體積較大（＞1.5～50px）時，聽力保存手術困難，可行非聽力保存腫瘤切除術。Slattery等認為當聽神經瘤造成聽力下降時，為延長聽力保存時間，可行內聽道減壓術而不切除腫瘤組織，其術後平均聽力保存時間為2.1年。另外有研究表明，NF2聽神經瘤行經中顱窩聽力保存手術後，50％以上的患者可出現術區腫瘤的重新生長，平均無腫瘤生長時間為42.1個月。
對NF2聽神經瘤的放射治療目前仍存爭議，雖然放療在一定時間內可縮小腫瘤體積、改善患者聽力，但其可增加腫瘤惡性變的幾率，並可造成腫瘤組織與周圍神經組織粘連，導致日後手術過程困難、神經功能保留難度增加。NF2伴發的腦膜瘤、其他施萬細胞瘤（schwannomatosis）等當出現臨床症狀時，可選擇相應手術治療。
NF2患者雙耳聽力喪失後，當耳蝸神經功能保存良好時可選擇電子耳蝸植入進行聽力重建，若耳蝸神經功能喪失則選擇聽覺腦幹植入（auditory brainstem implant ,ABI）。據報道目前ABI治療效果存在較大差異，多數ABI患者能夠正確識別環境的背景聲音和增強唇讀的能力，部分ABI患者聽力改善十分明顯，言語識別率可達70％以上。
NF2聽神經瘤中存在mTOR的異常激活，mTOR抑制劑依維莫司的Ⅱ期臨床分階段隊列研究中，9例NF2患者應用依維莫司的中位用藥時間約為6個月，藥物作用未能明顯改善患者的聽力，亦未能引起腫瘤體積的明顯縮小（體積縮小≥15％）。NF2中Merlin缺失後，還可造成細胞內EGFR受體酪氨酸激酶的活性增加，EGFR抑制劑厄洛替尼的臨床隊列研究中，11例NF2患者應用厄洛替尼的中位用藥時間為7.9個月，藥物作用未能引起腫瘤體積的明顯縮小（體積縮小≥20％），患者聽力未能得到明顯改善（純音測聽平均改善≥10 dB），但其可延緩聽神經瘤的進展，用藥前聽神經瘤的中位年生長率為26％，用藥後的中位無進展時間為9.2個月；EGFR的另一種抑制劑拉帕替尼[25]的Ⅱ期臨床隊列研究中，21例NF2患者應用拉帕替尼的中位用藥時間為12個月，23.5％患者的腫瘤體積出現明顯縮小（體積縮小≥15％），30.8％患者的聽力得到不同程度的改善（純音測聽平均改善≥10dB或言語識別率明顯改善），聽神經瘤的中位無進展時間約為14個月。
NF2聽神經瘤中存在VEGF的過表達，Merlin蛋白的缺失也可以通過Rac的過表達引起異常新生血管的發生。VEGF抑制劑貝伐單抗的回顧性臨床隊列研究中，31例NF2患者應用貝伐單抗治療，中位用藥時間為14個月，藥物治療後55％的聽神經瘤體積明顯縮小（體積縮小≥20％），57％患者聽力得到明顯改善（言語識別率明顯提高）。另有貝伐單抗的回顧性臨床隊列研究分析了其對NF2腦膜瘤的治療作用，共對15例患者的48個腦膜瘤進行了分析，中位隨訪時間為18個月，藥物治療後29％腦膜瘤的體積明顯縮小（體積縮小≥20％），但持續時間較短，體積縮小的中位維持時間為3.7個月，用藥後腦膜瘤的中位無進展時間為15個月。
NF2聽神經瘤中存在PDGFR-β的異常激活，PDGFR/Raf的多靶點抑制劑索拉非尼、PDGF/c-KIT抑制劑伊馬替尼、尼洛替尼均可顯著抑制NF2鞘瘤培養細胞的增生活性，尼洛替尼與MEK抑制劑司美替尼合用後對腫瘤細胞的抑制作用更為顯著。NF2中存在PI3K/AKT信號通路的異常激活，伴侶蛋白HSP90參與細胞內多種信號通路，PI3K/Akt抑制劑AR42、HSP90抑制劑可顯著抑制NF2鞘瘤和腦膜瘤培養細胞的增生活性，AR42可使動物接種鞘瘤體積縮小達42％，HSP90抑制劑可顯著抑制動物體內接種鞘瘤的生長，但未能引起腫瘤體積明顯縮小。NF2中Merlin的缺失還可導致p21激活激酶（p21-activated kinases,PAKs）活性增強，Licciulli S等使用PAKs抑制劑FRAX597成功抑制了NF2鞘瘤培養細胞的增生活性，並且抑制了動物體內接種NF2鞘瘤的生長。
NF2腫瘤存在多種信號通路的異常激活，目前研究用於NF2治療的分子靶向藥物種類較多。已行臨床實驗的各種藥物中，以貝伐單抗的治療效果最好，EGFR抑制劑厄洛替尼和拉帕替尼也有一定的療效。
三、施萬細胞瘤病
施萬細胞瘤病是神經纖維瘤病的第3個亞型，特徵性表現為全身多發的施萬細胞瘤。目前認為SMARCB1和LZTR1基因突變可能是導致施萬細胞瘤病發生的原因。手術是治療該病的主要方法，手術指徵與散發施萬細胞瘤相同，然而手術切除可能對某些患者的疼痛症狀改善不明顯。對那些無法手術的進展腫瘤，放療也是有效的治療手段，但是具有造成腫瘤惡性變的風險。
治療施萬細胞瘤病的分子靶向藥物目前仍處於研究階段，由於SMARCB1可以直接抑制細胞週期蛋白D1，SMARCB1缺失後可造成細胞週期蛋白D1活性增加，導致腫瘤細胞增生活性增強。因此對於存在SMARCB1突變的腫瘤，細胞週期蛋白D1/Cdk信號通路可能為有效的分子治療靶點。Plotkin SR等在文獻中提到2例施萬細胞瘤病患者應用抗血管生成藥物貝伐單抗後，有效控制了腫瘤的生長，並緩解了疼痛、改善了功能。
四、總結展望
神經纖維瘤病是一組由於基因突變導致的疾病，現有醫療技術尚無法從基因水平上對其進行根治。目前對其治療的目標是通過各種治療手段儘量延緩疾病的進展，最大程度地改善患者的生活質量。分子靶向治療藥物是當前研究的熱點，部分藥物的臨床研究（如貝伐單抗等）已經取得一定的成果。隨著對各亞型神經纖維瘤病分子病理發病機制的深入研究，相信越來越多更為有效的分子治療靶點將會被我們所熟知，通過分子靶向藥物的治療將會使越來越多的神經纖維瘤病患者受益。
