二十世紀三十年代,相繼從病人血中分離出流感嗜血桿菌不同菌株:這些菌株中,b型流感嗜血桿菌主要出現在兒童腦膜炎患者的腦脊液和血液中。此後發現了b型菌體莢膜中的多糖或多磷酸聚核糖基核糖醇(PRP)具有免疫原性。PRP隨即被純化製成疫苗,1974年以後開始廣泛在芬蘭和美國廣泛使用。
這些研究使得疫苗最終商品化,第一種Hib多糖疫苗於1985年4月在美國上市,這種疫苗適用於2-5歲的兒童。對於小於18月齡的兒童,這種採用PRP的疫苗的有效率實際為零,成為這種疫苗使用上的最大的障礙。流行病學調查表明6月齡前兒童就需要保護。
結合疫苗的研製成功解決了疫苗在嬰幼兒中無效的問題。結合疫苗比以往的疫苗具有更強的免疫原性和更好的免疫效果。結合疫苗於1987年投放市場,針對18月齡以上兒童。在隨後幾年間,三種新的疫苗很快面市,採用了不同的蛋白作為結合蛋白。這些新疫苗在嬰幼兒中非常有效。