本病應與其他結締組織疾病、細菌或病毒感染性疾病、組織細胞病X、惡性網狀內皮病、血小板減少症、溶血性貧血、各種類型的腎臟疾病、肝炎、心肌-心包炎和神經系統疾病相區別。特別是必須與狼瘡樣綜合徵和新生兒紅斑狼瘡綜合徵相區別。
1.狼瘡樣綜合徵 其中最常見的是藥物引起的系統性紅斑狼瘡。這種綜合徵可以看作是與系統性紅斑狼瘡相似，有一些症狀、體徵和實驗室檢查結果，有時難以區分。以下一些情況可能有助於鑑別：有服用有關藥物的歷史，性別差異不明顯，臨床症狀輕微，內臟受累，腎臟病變，翼狀紅斑，口腔潰瘍，脫髮，白細胞減少，血小板減少，低補體血癥罕見，抗Sm和抗n-DNA（FARR）抗體為陰性。最重要的特徵是停藥後臨床症狀和實驗室體徵消失，重新用藥時又復發。有時抗核抗體存在的時間較長，預後一般較好。
2.新生兒紅斑狼瘡綜合徵 本病見於6個月以下的嬰兒。大多數母親患有系統性紅斑狼瘡或其他結締組織病，血清中含有RO抗原（乾燥綜合徵A抗原）和La抗原（乾燥綜合徵B抗原）。患兒出生時即有症狀，主要是先天性傳導阻滯、狼瘡樣皮炎、自身溶血性貧血，體內RO和La抗原陽性。此外，常伴有先天性心臟病、各種缺陷和心內膜彈性不足、白細胞減少和血細胞減少。病變的典型表現是鱗狀和環狀紅斑，見於暴露部位，即頭、頸和眼瞼，似乎是盤狀紅斑。本病具有自限性，血液異常往往在6周內改善，皮損可能在6個月內消失。預後一般較好，但患有心臟病的兒童除外。有報道說，有人在青春期就可以成為系統性紅斑狼瘡，其原因尚不清楚。
