家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，FH）是一種常染色體顯性遺傳性疾病。本症的發病機制是細胞膜表面的LDL受體缺如或異常，導致體內LDL代謝異常，造成血漿總膽固醇(TC)水平和低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平升高 。
FH分為雜合子FH和純合子FH，在美國，雜合子FH發病率約1/500，在特定的人群中發病率稍高些；純合子FH非常罕見，在美國發病率為1/百萬。歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）治療雜合子家族性高膽固醇血癥漏診和治療不足的新共識文件[8]對雜合子FH的病理生理學和遺傳學進行了簡要介紹， Nordestgaard表示，寫作組僅能找到20個國家和地區的診斷率數據；使用能接受的FH估計發病率（1/500），實際確診的病例數：荷蘭33 000例（FH診斷率71％），美國68 000例，加拿大620 000例，診斷率<1％。一項copenhagen研究對69000名大眾人群進行了篩查，發現明確或可能患有fh的患病率要高得多：每篩查200人就有1例。基於這一發現，nordestgaard說，全世界未確診的fh病例在1370萬至3430萬之間。歐洲為180萬-450萬。
FH者早發冠心病的風險很高（50歲男性風險＞50％，60歲女性風險＞30％）。未經治療的患者其冠心病症狀男性在40歲時出現，女性推遲10～15年。大規模臨床試驗證據支持應用他汀降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平可以降低心血管疾病的發病率和死亡率。鑑於FH患者LDL-C的高水平導致相關的心血管疾病風險，所以沒有有關他汀用於FH人群的隨機安慰劑對照的終點研究（由於倫理原因），儘管如此，有觀察性研究證實了他汀可以改變這類疾病的臨床進程。因此，對於FH的患者不論男女強化血脂管理是非常重要的，目的是預防或延緩冠狀動脈粥樣硬化進展。
一、篩查和診斷
（一）歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）小組決定，如果滿足以下條件之一，兒童，成人和家庭應進行FH篩查，家庭成員應進行FH 篩查。
1、成年人血漿中的膽固醇> 8 mmol/L (>310 mg/dL)；
2、兒童血漿中的膽固醇>6 mmol/L (>230 mg/dL)6毫摩爾/升；
3、早發性冠心病；
4、肌腱黃色瘤；
5、突然心臟過早死亡。
（二）鼓勵醫生制定“家族譜系”對年齡、低密度脂蛋白水平、有或無FH進行追蹤，使用確診患者後代作為索引病例，並開始進行串聯篩查。
（三）主要流行的三個臨床診斷標準分別來自於英國西蒙標準，美國的 MEDPED 標準 ，以及荷蘭的臨床監測指南（DLCN）。共識推薦根據 DLCN 進行臨床診斷，若評分＞ 8 分，則可確診 FH ；若評分為 6 ～ 8 分，則極可能為 FH ；若評分為 3 ～ 5 分，則可能為 FH；若評分為 0 ～ 2 分，則不太可能是 FH。每組指標只能選擇評分最高的因素。評分＞5分，黃色瘤患者及早發冠心病的高膽固醇血癥患者推薦其進行基因學檢測。膽固醇水平 (mmol/L)LDLC, ≥8.5LDLC, 6.5C8.4LDLC, 5.0C6.4LDLC, 4.0C4.98531LDL受體功能性基因突變的測定為陽性。
（四）我國 FH 臨床診斷主要來源於1998 年出版的《臨床冠心病學》提出的標準：成人血清總膽固醇＞ 7.8 mmol/L，16 歲以下兒童總膽固醇＞ 6. 7 mmol/L或成人LDL-C ＞4.4 mmol/L，患者或親屬有肌腱黃色瘤者診斷為純合子家族性高膽固醇血癥，未達純合子標準者診斷為雜閤家族性高膽固醇血癥。缺乏分子生物學診斷。因此，亟需開展我國自己的 FH 研究，並制定相應的規範化管理策略。
二、治療目標
就治療目標而言，一旦確診為 FH，患者必須立即接受治療。與 ESC/EAS血脂異常指南提出血脂控制目標一致，共識所推薦的 FH 治療首要目標仍是 LDL-C 達標。成人患者＜ 2.5 mmol/L（＜ 100 mg/dl），伴冠心病或糖尿病患者則為＜ 1.8 mmol/L（70 mg/dl）或LDL-C較基線水平至少下降50％。FH兒童（8-10歲）的LDL控制目標為<3.5 mmol/L (<135 mg/dL)，比成人更“寬鬆”，因為要考慮兒童的正常生長。然而，不論是成人 FH 或兒童 FH 患者，現有治療手段下，這一目標值很難實現。降低 LDL-C 可顯著降低心血管事件發生率，並降低總死亡率。LDL-C 每降低1 mmol/L，5 年內心血管死亡率降低 22％，總死亡率降低12％。
三、治療措施
（一）生活方式改善：
有效的飲食調節和適當的運動是治療FH患者的前體條件。通過飲食和改善生活方式降低LDL-C的水平變異很大，取決於患者的初始飲食、依從性以及遺傳反應性。多數患者LDL-C下降10％～15％[13,14]。強調低脂飲食，食物脂肪應限制在每日25～35g左右、膽固醇每日<300mg。對於純合子型fh，目前常用反覆換血來降低血清ldl水平。鼓勵臨床醫生將fh患者轉給註冊營養師或其他有資質的營養專家進行醫學營養治療和建議，使得ldl-c達到飲食控制所能達到的最大降幅。國家膽固醇教育計劃（ncep）第三次成人治療建議（atp< span="">Ⅲ）治療性生活方式改變（TLC）所要求的飲食，對於FH患者，建議限制總脂肪（佔能量攝入的25％～35％），飽和脂肪酸（佔能量攝入＜7％＝，以及膽固醇（＜200 mg/d＝的攝入。還需指導患者輔助攝入植物固醇／甾烷醇酯2 g/d以及可溶性纖維10～20 g/d，上述兩者均可以減少膽固醇的吸收。
除了遵從TLC飲食建議外，FH患者需要通過體育鍛煉以及合適的熱量攝入以達到並保持健康體重。如果患者超重或肥胖，顯著減輕體重可以改善血脂水平。每減輕1公斤體重可以實現LDL-C濃度下降大約0.8 mg/dl。並建議限制飲酒以及戒菸。已知戒菸可以升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，以減少FH患者除高脂血症之外的心血管危險因素負擔。
接受藥物治療的FH患者不能忽視飲食調整的作用，因為它可以輔助降脂藥物直接降低LDL-C濃度。需要對FH患者強調飲食管理對於治療高膽固醇血癥的重要性，而且需要全面解釋吸菸的不良影響。
（二）藥物治療
FH患者會經常制定生活方式改善計劃，但通常來講，僅僅改善生活方式對於LDL-C達標往往是不夠的。由於在妊娠以及哺乳期間某些藥物可能有害。本節FH的治療建議主要針對沒有禁忌證或非懷孕女性。
1、他汀類藥物：FH一旦確診（除外引起高膽固醇血癥的繼發因素），成年FH患者初始即需要接受高效力他汀的治療（像阿託伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀），使得LDL-C較基線下降≥50％（其中匹伐他汀、辛伐他汀使LDL-C較基線水平下降50％的可能性較小）
一般來講，低效力的他汀（像氟伐他汀、洛伐他汀以及普伐他汀）不適宜用於FH患者的初始治療。他汀抑制HMGCoA還原酶，即膽固醇合成的限速酶，使得肝臟膽固醇合成減少，以及肝臟LDL受體上調。LDL受體活性增加使得循環中LDL-C濃度降低。雜合子FH患者50％LDL受體具有功能，所以他們對他汀的反應良好。甚至有些純合子FH患者其LDL受體基因發生突變，但其LDL受體活性足以使他們對他汀治療反應良好。不過總體而言還不足以使LDL-C達標。在高膽固醇血癥患者中，他汀應用到最大允許劑量時可使LDL-C降低50％～60％。
2、非他汀類藥物：他汀對於那些不能使用他汀的患者，應建議聯合應用其他降低LDL-C的藥物。在那些不能耐受高效力他汀的最大允許劑量時，也可考慮加用一種或多種非他汀的降膽固醇藥物，以使LDL-C下降≥50％。
(1)依折麥布：特異性地抑制膽固醇以及植物醇的吸收，通過與小腸上皮細胞結合，干擾NPC1CL1甾固醇類的轉運。膽固醇從腸道到肝臟的重吸收減少會導致肝臟LDL受體代償性增加，從而增加肝臟對循環LDL以及其他脂蛋白顆粒的攝取。依折麥布單獨使用或者與他汀聯合使用時可以降低LDL-C約15％～20％，因此對於不能耐受他汀的FH患者，依折麥布可以與其他降脂藥物聯合使用。
(2)膽酸螯合劑（鹽酸考來維侖、消膽胺考來烯胺、考來替泊）：是陰離子交換化合物，阻止膽汁酸在腸道的重吸收。它們可降低LDL-C濃度達20％，用於經他汀治療的FH患者需進一步降低LDL-C的聯合治療[39]。由於它們不被系統吸收，所以通常認為較其他降脂藥物安全。消膽胺考來烯胺、考來替泊可出現嚴重胃腸道不良反應，尤其是便秘以及多種藥物間相互作用。市場上最新的膽汁酸螯合劑是鹽酸考來維侖。與消膽胺考來烯胺、考來替泊相比，它的胃腸道不良反應以及藥物間相互作用少，而且在較低劑量即發揮效應，因此它在臨床使用時患者依從性更好。它還被美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於改善2型糖尿病患者的血糖控制。因此，推薦鹽酸考來維侖作為用於FH患者治療的膽酸螯合劑。鹽酸考來維侖與他汀聯合應用可進一步降低LDL-C達20％。
(3)煙酸：煙酸是一種水溶性B族維生素，可以降低極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）以及LDL-C，同時升高HDL-C，但由於其擴張血管，存在一些不良反應如潮紅等。煙酸分為速釋、緩釋以及恆速釋放三種劑型。緩釋產品最常用，恆速釋放劑型由於其潛在肝毒性而不被推薦。推薦煙酸緩釋劑（劑量不超過2 g/d）與穩定劑量他汀聯合，可以有效降低LDL-C，煙酸雖然可以降低LDL-c，但2013年公佈的 HPS2-THRIVE研究結果顯示其在他汀治療的基礎上加用煙酸並不能改善預後；其發生副作用（尤其感染和出血）的幾率遠大於預計的概率，達3％；其在中國人群中肌病的發生率要高於其他人群。
(4)普羅布考：為強烈的抗氧化劑，有利於抑制AS的形成與發展，可使黃色瘤減輕或消退，能使患者血漿TC降低25％，LDL-C降低10％～15％，與他汀類藥物聯合使用效果較好。但在治療家族性高膽固醇血癥尚無臨床研究證實其效果。
貝特類（吉非羅齊、非諾貝特酸以及非諾貝特）降低甘油三酯，升高HDL-C，但不降低LDL-C，而且貝特類可以增加他汀誘發的肌病風險[45]，因此貝特類應該謹慎使用。不過非諾貝特酸是FDA批准與低劑量他汀聯合應用的貝特類藥物。如果同時存在甘油三酯水平升高，也可以應用反式omega-3脂肪酸酯。
(5)新藥：目前主要在研或新上市的其他藥物中，能夠明顯降低LDL-c，且有較多臨床試驗證實的有以下三種：抑制前蛋白轉化酶枯草桿菌酶/kexin 9(PCSK9)的單克隆抗體；載脂蛋白B合成抑制劑Mipomersen；微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP) 抑制劑。靶向PCSK9抗體降低他汀類藥物不耐受的患者的LDL膽固醇水平；該類藥物的應用是安全的；但就其改善臨床終點事件還需進一步臨床研究證實。
（6）其他：除了植物甾醇（石烯醇）和可溶性纖維這些作為TLC飲食的輔助治療之外，其他非藥物調脂物質像大豆、紅曲以及綠茶，對於一些高膽固醇血癥的患者有幫助。但這些物質在已接受多種藥物治療的FH患者中應用需謹慎：大豆（具有FDA批准用於降低膽固醇的適應證，但近期研究表明其效應非常弱）；紅曲（某些產品包含洛伐他汀活性成分，所以應當按照洛伐他汀應用，而且不能與其他他汀合用）；綠茶（對於其降膽固醇作用僅有流行病學資料建議，而缺乏臨床試驗數據證實）。
3、聯合治療：在選擇聯合治療時需考慮的另一項重要因素是潛在的藥物間相互作用。他汀的藥物間相互作用與細胞色素P450代謝、藥物轉運體以及酸化有關。因此，他汀與以下藥物聯合應用時需謹慎，包括貝特類（主要是吉非羅齊）、抗真菌藥物（除了可與他汀聯合應用的特比萘芬）、大環內酯類藥物、抗心律失常藥物、環孢素、蛋白酶抑制劑。經常飲用西柚汁的患者服用他汀也需謹慎。由於瑞舒伐他汀不像阿託伐他汀以及辛伐他汀，它不經過細胞色素P450 3A4途徑代謝，所以它與其他藥物間產生相互作用的可能性較小。膽酸螯合劑尤其是消膽胺考來烯胺、考來替泊可以減少其他藥物的吸收。依折麥布通過特殊的作用機制抑制膽固醇的吸收，因此不干擾其他藥物的吸收。
在選擇聯合治療時需考慮的其他主要因素還包括血脂其他成分異常情況以及合併其他疾病情況，特別是高血壓、糖尿病（1型或2型）以及肥胖這些可增加冠心病風險的疾病。除了治療高膽固醇血癥，對於FH患者還需強調診治其他心血管危險因素。FH患者的預後主要依賴於LDL-C所降低的程度，但治療其他可改變的危險因素如高血壓、糖尿病以及吸菸等，可以進一步降低心臟病的風險。
4、洗脫治療：對於通過飲食以及最大劑量藥物治療（6個月後）LDL降低幅度仍不能達標的患者以及不能耐受藥物治療或有禁忌者，可以考慮採用洗脫LDL的治療方案，建議用於以下患者：純合子FH，LDL-C≥300 mg/dl（或非HDL-C≥330 mg/dl）；雜合子FH患者LDL-C≥300 mg/dl（或非HDL-C≥330mg/dl）合併0～1個危險因素；雜合子FH患者LDL-C≥200 mg/dl（或非HDL-C≥230 mg/dl）及高危特徵如合併≥2個危險因素或脂蛋白（a）≥50 mg/dl；④雜合子LDL-C≥160 mg/dl（或非HDL-C≥190 mg/dl）及合併極高危特徵（確診的冠心病，其他心血管疾病，或者糖尿病）。洗脫LDL是美國FDA批准的一種方法，通過應用硫酸右旋糖酐纖維素或肝素進行體外沉澱選擇性地從循環中去除ApoB顆粒。這一過程需要每1～2周重複一次。在一次操作中，洗脫LDL通常可以去除至少60％ApoB所含的脂蛋白。基線血脂水平越高，對洗脫LDL治療的反應越好。鑑於ApoB合成和循環的週期性特性，通常在大約12～13天時高膽固醇血癥復發。同時應用他汀可以增強洗脫LDL的效果。長期治療可以使LDL-C下降20％～40％。
可以改善內皮功能，擴張冠狀動脈，改善微循環以及心肌灌注。洗脫LDL還可以促使脂黃瘤的消退，改善血管性疾病相關的標記物，包括脂蛋白（a）洗脫LDL是惟一可以使脂蛋白;（b）持續下降超過50％的治療方案。儘管洗脫LDL對於阻止動脈粥樣硬化進展是有效的，而且對於純合子FH是惟一可以選擇的治療方案，但該方案費時（每1～2周需要花3小時以上）而且非常昂貴。
(三)妊娠期女性
他汀、依折麥布以及煙酸不能用於懷孕或哺乳期女性。FH女性患者應該接受懷孕前建議或在取消避孕措施前停用他汀、依折麥布以及煙酸至少4周，在妊娠以及哺乳期不能服用上述藥物。建議妊娠期女性根據內科醫生建議來服用其他的降脂藥物。對於那些意外懷孕的FH女性患者，應立即終止他汀、依折麥布以及煙酸治療並儘早諮詢醫生。
妊娠期的治療選擇：妊娠期LDL-C濃度會由於激素變化而升高。由於膽固醇對於胚胎以及胎兒的神經系統發育是必需的，所以認為在非FH患者這種變化是有益的。但對於FH女性患者，激素引起的膽固醇增加以及為防止出生缺陷而停用他汀（X類）、依折麥布（C類）和煙酸（C類）等因素會導致患者的心血管風險增加。鹽酸考來維侖是妊娠期B類降脂藥物，因而當適應證明確時可以應用。不過妊娠期無法進行對照試驗。如果存在明確動脈粥樣硬化疾病或者是純合子FH，那麼在妊娠期間可考慮進行洗脫LDL治療。儘管沒有明確推薦，但病例性研究已經提供了有關FH女性患者妊娠期間進行洗脫LDL治療的安全性證據。
（四）難於管理的患者
在高膽固醇血癥患者中，有一部分患者的LDL-C不能達到NCEP ATPⅢ的目標值。他們當中很多是FH患者以及那些不願接受降脂治療的患者。這些難於管理的患者，特別是純合子FH，應用當前可用的藥物不能使LDL-C達標，因而需要改變治療方法來降低膽固醇，對於那些不能耐受藥物治療或者不能耐受洗脫LDL的方法，其他可選擇的治療方案包括部分迴腸旁路術以及肝臟移植術。肝臟移植術由於可以提供正常LDL受體所以通常會導致LDL水平明顯下降，但由於移植風險高而非常少用。部分迴腸旁路術也很少應用來治療FH。基因治療是另一種治療選擇，由於其潛在不良反應以及長期安全性有待解決，所以目前仍處於考察階段。
（五）心理治療：FH往往在兒童時發病，發展為動脈粥樣硬化及冠心病時間短且危害大，容易給患者造成很大的心理負擔，體現在以下幾個方面：①被貼上了疾病的標籤（心理壓抑）；②生活和工作沒有保障；③直系親屬的道德責難；④對後代的擔憂。所以對FH患者及其家族成員進行必要的心理輔導也有很重要的作用。
（六）基因治療：對於雜合子型FH，可以通過藥物來刺激LDLR的表達，使LDL水平下降。但對於純合子型FH，僅用藥物治療難以達到治療的目的。近年來隨著分子克隆、人類基因組計劃的完成和基因轉運技術的發展，遺傳性疾病的基因治療有了長足的進展。基因治療是FHC的根本治療。短短的幾年時間內，科學家們已建立了FHC基因治療的動物模型：WHH兔[82]（Watanbe heritable hyperlipidemic rabbits）及LDLR基因敲除大鼠。Pakkanen M 等用WHH兔為動物模型，採用在體內將基因轉導入肝臟的已經改進了的方法來研究其降低血漿膽固醇水平的療效。具體方法是：將鼠白血病病毒―獲得性逆轉錄病毒（包含了LDLR-cDNA）反覆注入門靜脈，並同時行部分（10％）肝臟切除術及用質粒/脂質體介導的胸腺嘧啶激酶基因轉移後用ganciclovir（9-1;3-二羥-2-丙氧甲基鳥嘌呤）治療來刺激肝臟細胞增生。治療2～3月之後，血漿LDL水平最大下降了35％，並仍有20％的WHH兔在隨後的52周的隨訪期內LDL水平有持續的下降，而且其中50％的WHH兔的甘油三脂也有下降。在上述動物實驗的基礎上已經證實了這種基因治療的安全性，早在1992年Grossman等就開始將其應用於臨床。操作步驟大致相同，包括切除部分肝臟，分離肝細胞及培養肝細胞並經過至少一個週期的細胞分裂期後，用重組的包含LDL受體cDNA的逆轉錄病毒感染肝細胞。第二天，把轉染的肝細胞通過導管注入到腸繫膜下靜脈並同時切除肝臟。但是這種治療方法也存在著一定的侷限性，如需要手術切除肝臟及需要在體外培養大量的肝細胞，而且很難對移植的肝細胞進行定量。
