感染相關的腎小球疾病

　　感染相關性腎小球腎炎根據感染源的不同主要分為三大類，細菌感染、病毒感染、真菌及原蟲感染所導致的腎小球病。
　　一、細菌感染相關性腎小球腎炎
　　1、鏈球菌感染後腎炎是細菌感染相關性腎小球腎炎的典型類型，主要發生於兒童和青少年，繼發於咽部或皮膚（膿皰病）的鏈球菌菌株的感染，臨床多表現為急性腎炎綜合徵，預後良好。近十年來感染後腎小球腎炎的病因譜已發生了變化。在發達國家，急性鏈球菌感染後腎炎的發生率逐漸下降。近期的系列報道顯示，鏈球菌感染所致急性腎炎的比例僅為28～47％，而12～24％的病例分離出了金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌，22％的病例分離出革蘭氏陰性菌。非典型的感染後腎小球腎炎多累及免疫受損的成年人，如酒精中毒，糖尿病及藥物成癮患者。兒童典型的急性鏈球菌感染後腎炎多在數週內自發緩解，而在免疫受損的成年患者，感染後腎小球腎炎的預後欠佳，長期隨訪發現僅有不到50％的患者可以完全緩解。
　　當診斷存在可疑、或為了評估預後及確定治療方案時，需要腎活檢病理診斷。典型的腎臟病理表現為急性毛細血管內增生性腎小球腎炎，系膜區及毛細血管襻顆粒狀免疫複合物沉積。急性腎炎綜合徵的症狀通常持續時間小於2周。有不到4％的兒童鏈球菌感染後腎炎表現為大量蛋白尿，偶見新月體形成的急進性腎功能不全。兒童患者的急性期預後極好，而老年患者的死亡率可高達20％。儘管鏈球菌感染後腎炎的長期預後仍存爭議，15年的隨訪觀察發現終末期腎臟疾病（ESRD）的發生率僅為1％，但老年持續蛋白尿的患者預後差。
　　針對鏈球菌感染，目前的治療仍是首選青黴素（青黴素過敏時選用紅黴素），以清除致病菌，減少免疫複合物的形成，預防鏈球菌在親屬和接觸者之間的傳播。當鏈球菌感染後形成的免疫複合物已經導致腎小球損傷，抗生素的應用對於腎炎本身幾乎沒有幫助。臨床表現為嚴重高血壓，充血性心力衰竭的患者（主要見於成人）需要住院治療，經利尿對症治療後，高血壓及水腫多可好轉。持續尿檢異常大於6個月的成年患者，特別是尿蛋白大於1g/d，類似於其它表現為蛋白尿的腎小球疾病，則需要接受ACEI或ARB治療。對於表現為急進性和新月體腎炎的治療，雖然沒有隨機對照試驗（RCTs）的證據，可考慮使用靜脈甲潑尼龍的衝擊治療。
　　2、感染性心內膜炎相關性腎小球腎炎
　　隨著抗生素的廣泛使用和流行性的改變，感染性心內膜炎相關性腎小球腎炎的自然發展也發生了改變。在美國，感染性心內膜炎的診斷為每年每百萬人口40例，而且在老年人群和無基礎心臟疾病的人群中日益常見。靜脈注射毒品、人工心臟瓣膜置換術及心臟結構性改變也是患病的高危因素。金黃色葡萄球菌代替了草綠色鏈球菌成為感染性心內膜炎的主要致病菌。金黃色葡萄球菌性心內膜炎相關腎小球腎炎的發病率為22％～78％，靜脈注射毒品人群的發病風險最高。腎活檢典型病理表現為局灶節段增生性腎小球腎炎，常伴局灶新月體形成。部分患者表現為瀰漫毛細血管內增生性病變，伴或不伴新月體形成。本型腎炎的短期預後良好，與使用針對性強的抗生素4～6周、迅速清除感染灶有關。
　　3、分流性腎炎
　　分流性腎炎是是指腦積水患者做腦室－心房(或頸靜脈)分流術後，在分流部位發生慢性感染而導致的免疫複合物介導的腎小球腎炎。在腦積水腦室血管分流術後，其腎臟疾病表現為鏡下血尿及蛋白尿，多為腎病水平的蛋白尿，偶見血肌酐升高和高血壓，可伴有長期發熱或慢性感染徵象。腎活檢典型病理表現為1型膜增生性腎小球腎炎，免疫熒光可見IgG, IgM和C3顆粒狀沉積，電鏡下見電子緻密物在系膜區及內皮下沉積。若感染得到早期診斷及治療，分流性腎炎的腎臟預後良好。腦室血管分流處的感染率為30％。其中0.7～2％的感染者表現為腎小球腎炎，多出現在分流術後2個月至數年。感染的病原菌通常是表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。延遲診斷所致的抗生素治療不及時及拔除引流管的延遲，將導致腎臟預後不良。
　　二、病毒感染相關性腎小球腎炎
　　1、丙型肝炎病毒（HCV）感染相關性腎小球腎炎
　　HCV感染是一個公共健康問題，目前全球約有1.3億至1.7億人口受到感染。我國也是丙型肝炎高患病率國家，約為3％。丙型肝炎常常引起肝外症狀，包括混合性冷球蛋白血癥，淋巴細胞異常增生，Sjögren’綜合徵和腎臟病變。
　　HCV感染累及腎臟最常見的是伴隨2型冷球蛋白血癥。臨床表現為蛋白尿、鏡下血尿、高血壓、輕度或中度腎臟損害。腎活檢最常見的病理類型是1型MPGN。可同時存在小血管和中血管的腎動脈血管炎。免疫熒光下通常顯示IgM, IgG, 和 C3 在系膜區和毛細血管壁沉積。電鏡顯示內皮下可見免疫複合物，可有組織結構樣物質為冷球蛋白沉積。除MPGN以外，其他類型的腎小球病包括IgAN、MN、感染後腎炎、血栓性微血管病、FSGS、纖維觸鬚樣免疫性腎炎。即使沒有臨床和/或生物學證據的肝臟疾病患者，伴有蛋白尿和2型冷球蛋白血癥（混合性多克隆IgG,單克隆IgM,RF陽性的冷球蛋白）都應該檢測HCV及HCV-mRNA,除外丙型肝炎病毒的感染。同樣，HCV感染的患者應該每年檢測蛋白尿、血尿和腎功能，以明確有無HCV相關腎炎的存在。
　　對HCV相關性腎病的治療目的是降低或消除HCV複製，減少因HCV所致免疫複合物的形成和在腎小球的沉積（包括冷球蛋白）。目前缺乏循證醫學證據和安全有效的藥物來治療伴CKD患者的HCV感染。但我們可以借鑑對非CKD人群的抗HCV治療方法。在CKD1期、2期時，抗病毒治療方案同一般人群，用聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯合抗病毒治療，並根據病人的耐受情況，逐步增加利巴韋林的劑量。對於CKD3期、4期和5期未透析患者，用聚乙二醇干擾素單藥物治療，且根據腎功能水平調節劑量。利巴韋林主要經腎臟排洩，並易在紅細胞內蓄積，導致溶血性貧血，在GFR<50ml/min時不推薦應用。伴HCV感染和混合性冷球蛋白血癥（IgG/IgM）、有腎病範圍的蛋白尿或進展性腎病、或急性複發性冷球蛋白血癥者，可以考慮在抗病毒治療的同時應用甲基強的松龍和/或免疫抑制劑、血漿置換等。
　　HCV相關腎炎最好的長期預後指徵是停止抗病毒治療後6個月持續的病毒學檢測陰性（定義為HCV-mRNA轉陰）。
　　2、乙型肝炎病毒（HBV）感染相關性腎炎
　　大約世界人口的1/3既往或現在有感染乙型肝炎病毒的血清學證據，3.5億人存在慢性感染，使HBV成為最常見的人類病原體之一。伴乙肝病毒感染的患者是否可能發展為腎病目前還不能預測。乙肝病毒相關腎炎的類型包括：膜性腎病、膜增生性腎炎、局灶節段腎小球硬化、IgA腎病。膜性腎病是最常見的乙肝病毒介導的腎炎類型，特別是在兒童，有較高的自然緩解率和較好的預後。乙肝病毒介導的腎炎在成人，通常是進展性的。伴腎病綜合徵和肝功能異常的患者預後更差。
　　目前的研究證據證明應用干擾素或核苷類似物治療乙肝病毒（HBV）感染是有效的。如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋，在長期隨訪（2年至5年）的臨床資料或隨機對照研究中其抗病毒療效已經得到評估和肯定。然而目前還沒有資料證明這些抗HBV感染的藥物在HBV相關腎炎的療效，沒有治療乙型肝炎病毒介導腎炎的RCT研究，因此基於證據的治療建議或指南還沒有建立。同一般人群的臨床實踐指南一樣，HBV相關腎炎的病人也應遵循標準的臨床實踐指南治療HBV感染，抗病毒藥物根據腎功能狀況調整劑量。但對於有大量蛋白尿的患者，是否加用糖皮質激素和免疫抑制劑治療，目前沒有嚴格的循證醫學證據，只有少數、單中心的臨床觀察性研究認為在沒有HBV複製的情況下，可以短時、小劑量的加用糖皮質激素和/或免疫抑制劑治療，並在治療中密切監測HBV複製指標。
　　3、人類免疫缺陷病毒感染相關性腎炎（HIVAN）
　　全球大約每年有5百萬人感染HIV。腎病在艾滋病患者中是一種較常見的併發症。HIV相關性腎病是CKD患者伴有HIV最常見的誘因，非洲尤為常見。如果不治療，HIV相關腎病很快進展到終末期腎病。腎臟病理常表現為塌陷型局灶節段性腎小球硬化，小管呈微囊狀改變。在電鏡下顯示有很多管網狀結構。HIV患者中，伴有蛋白尿或者腎功能下降者預後不佳或增加死亡。RCT的數據表明，高效的抗逆轉錄病毒療法（Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART）有利於保護和改善HIV患者的腎功能。因此KDIGO臨床指南建議所有HIV感染的患者無論CD4數量多少，都應該開始接受抗逆轉錄病毒療法（1B）。隨著HAART治療，HIV病毒負荷量減少，腎功能改善；HIV病毒負荷量增加，腎功能惡化。證實在HIV疾病進展中，艾滋病病毒-1的複製是腎臟功能慢性損傷的獨立危險因素。
　　4、此外，EB病毒、柯薩奇病毒B、 ECHO病毒、鉅細胞病毒、水痘病毒、帶狀皰疹病毒、腮腺炎病毒、風疹病毒、流感病毒等感染也可導致腎小球腎炎的發生。
　　三、原蟲感染相關性腎小球腎炎
　　血吸蟲、絲蟲、瘧原蟲等原蟲、蠕蟲感染也可引起不同類型的腎小球腎炎。
　　血吸蟲病是一種人和動物都能傳染的慢性感染性寄生蟲病。在亞洲、非洲和南美洲常見。血吸蟲的生活史比較複雜。成蟲寄生在人、牛、豬或其它哺乳動物的腸繫膜靜脈和門靜脈的血液中。血吸蟲性腎病有5種腎小球病理類型。1型是最早期最常見的損傷，臨床表現為無症狀性蛋白尿，病理特點為系膜區IgM、C3和血吸蟲抗原的沉積，光鏡下為系膜增生、輕微病變、局灶或瀰漫增生。2型病變更常見，多表現為腎病綜合徵，毛細血管內有C3和血吸蟲抗原的沉積，腎小球內呈滲出性病變，多伴有沙門氏菌感染。3型臨床表現為蛋白尿、高血壓、腎功能不全，病理示腎小球系膜毛細血管病變，有IgG、C3的沉積，晚期有IgA的沉積。4型為局灶節段性病變，有IgG、IgA、IgM的沉積，表現為大量蛋白尿、高血壓和腎功能進行性下降。5型進展至澱粉樣變，蛋白尿、腎功能異常，血壓多不升高。新發的、惡化的腎病綜合徵患者多存在沙門氏桿菌聯合感染。
　　絲蟲性腎炎病理表現為瀰漫性腎小球病變，包括MPGN、MCD和慢性硬化性腎炎、塌陷性FSGS；可以在小動脈、腎小球、小管周圍毛細血管腔內、小管和間質發現有微絲蚴存在。瘧原蟲感染通常引起急性腎損傷或增生性腎小球腎炎，包括MN和MPGN。
　　對於各種原蟲、蠕蟲感染所致的腎小球腎炎首先是以充足的劑量和足夠療程的抗寄生蟲藥物治療，以根除病原微生物，有助於預防或減輕腎臟病變。糖皮質激素或免疫抑制劑不建議用於原蟲感染性腎炎的治療
　　小結
　　在感染相關性腎小球腎炎的治療中，首先最重要的就是根據病原菌選用針對性強的抗感染治療，並且根據腎功能的狀況調整抗感染藥物的劑量和療程；在有大量蛋白尿、或腎病綜合徵時，如果臨床判斷沒有活動性感染病灶或病毒複製時，可根據腎臟病變的程度適時、適度地應用糖皮質激素和/或免疫抑制劑。