在慢性乙型肝炎病毒感染中，根據患者的HBV病毒學、血清學和臨床生化的表現形式，慢性乙型肝炎病毒感染可分為四個期：免疫耐受期表現為血清高HBV DNA含量、高HBeAg水平和正常ALT水平；免疫清除期表現為HBV DNA和HBeAg陽性及異常的ALT水平；免疫控制期以低HBV 複製、HBeAg陰性和抗HBe陽性、持續正常的ALT水平為特徵；免疫控制期後，有部分患者由於HBV基因變異和HBeAg的產生缺失(HBeAg陰性)，並逃避宿主的免疫控制，重新出現HBV的複製和ALT升高而進入肝炎再活動期，此期表現為血清HBV DNA陽性、HBeAg陰性和ALT水平升高，此期患者由於HBeAg陰性，且有肝臟的炎症活動，也稱為HBeAg陰性的慢性乙型肝炎。由於免疫清除期和再活動期有肝臟的炎症和疾病的進展，患者是抗病毒治療的對象。
與HBeAg陽性慢性乙型肝炎相比，HBeAg陰性的慢性乙型肝炎的臨床特徵表現為：血清HBV DNA含量和HBsAg水平相對較低；肝臟炎症可能更加明顯和肝臟疾病更為嚴重；肝炎很少自發性的緩解；抗病毒治療停藥後常常復發。目前，HBeAg陰性肝炎進行核苷(酸)類似物抗病毒治療需長期維持治療，而在干擾素治療後的唯一評判是否可以停藥的指標是HBsAg下降的程度和HBsAg水平。
對於HBeAg陰性慢性乙型肝炎，歐洲肝病指南指出，要想使HBeAg陰性患者的抗病毒治療達到停藥，唯一的機會目前只有使用干擾素治療。然而在臨床實踐中，並非每一位患者都能通過干擾素治療達到停藥後不復發，因此，如何使HBeAg陰性患者在治療停藥後不復發、停藥的標準、如何早期預測患者是否能達到停藥標準及使更多的患者達到停藥標準是目前臨床研究重點，也是每一位患者和臨床醫師最最希望知道的內容。
隨著慢性乙型肝炎抗病毒治療臨床研究的深入，美國、歐洲和亞太肝病年會的慢性乙型肝炎治療指南均指出通過治療後獲得持久的免疫控制為治療終點和目標。持久免疫控制表現為在停止藥物治療後，患者有長期的血清HBV DNA陰性或低水平、長期的HBeAg血清學轉換，甚至HBsAg消失/血清學轉換。眾多的研究結果顯示，獲得免疫控制的患者有長期良好的臨床結局，降低肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌的發生率。
1、免疫控制是決定HBeAg陰性患者抗病毒治療停藥後是否復發的關鍵因素。
HBeAg陰性慢性乙型肝炎的發生基礎是由於HBV基因變異和HBeAg的產生缺失(HBeAg陰性)，並逃避宿主的免疫控制，重新出現HBV的複製和肝炎的再活動。核苷(酸)類似物治療之所以不能停藥是因為僅僅抑制病毒複製而不能提高患者對HBV的免疫清除能力。而干擾素治療既能直接抑制病毒複製，更主要的是通過其免疫調節作用清除病毒感染肝細胞，從新獲得免疫控制。免疫控制的基礎是通過干擾素治療將病毒感染肝細胞清除到一定程度，並在停藥以後能繼續抑制病毒複製和保持肝臟炎症的靜止，因此，持久免疫控制是HBeAg陰性患者抗病毒治療停藥後不復發的關鍵，是抗病毒治療的目標。
2、治療中血清HBsAg水平下降是反映病毒感染肝細胞清除的標誌。
由於免疫控制在慢性乙型肝炎患者治療中的作用，使很多研究者希望找出一個能反映干擾素治療後的具體的免疫學指標，但目前為止尚無能真正體現對HBV免疫控制的免疫學指標。但不論是何免疫指標，最終都反映在對病毒感染肝細胞的清除及其清除程度上。由於HBV cccDNA在肝細胞核內，且與肝細胞相併存，並與血清HBsAg水平顯著相關，因此，HBsAg水平及下降程度可以反映病毒感染肝細胞的清除程度，是評價有否免疫控制的重要指標和臨床療效檢測指標。
3、提高HBeAg陰性患者干擾素治療免疫控制的策略。
在慢性乙型肝炎患者的治療中，任何藥物要獲得較好的療效都依賴於患者對HBV的免疫強度，免疫清除能力越強，在干擾素的治療中就可獲得更高的免疫控制程度和能力，免疫控制會更加持久，甚至消除HBsAg。要使更多的患者通過干擾素治療獲得免疫控制，需要從以下幾處入手。
① 治療前對患者的臨床特點進行細仔研究，選出優勢患者。
大量的研究結果顯示，除免疫學指標外，其他臨床指標可以間接反映患者有較好的免疫和與干擾素治療療效相關。研究結果顯示，可以根據患者的其他臨床指標的特徵來選擇干擾素治療的優勢患者，其中在HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，以患者的年齡、血清ALT水平、低HBV DNA含量，尤其是在低HBV DNA水平基礎上的低HBsAg水平最為重要。對青年、高ALT水平或有組織學證據為肝臟炎症明顯、低HBV DNA水平基礎上的低HBsAg含量者，在無干擾素治療禁忌症的情況下應優先選擇干擾素。
②及時評價治療中的療效。
HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者干擾素治療的評價指標只有血清HBV DNA含量和HBsAg水平。雖然治療中HBV DNA含量的變化和HBsAg水平的下降與否，均可反映療效，更多的文獻表明HBsAg水平下降更具價值，但HBsAg下降必須建立在有HBV DNA下降的基礎之上。無HBV DNA下降者，即使有HBsAg水平下降也應改變治療策略。
以HBsAg的變化來評價療效還需注意評價時間點，其中以治療24周預測價值較高，雖然在12周時HBsAg水平下降幅度越大的的患者在治療48周後持續病毒應答率越高，但有些患者在治療24周才有顯著的HBsAg下降，因此，如果以治療12周時的HBsAg下降不理想即認為患者不能達到持久免疫控制，就會使部分12周下降不理想但24周下降好的患者因放棄治療而失去獲得免疫控制的機會。
值得注意的是，除以治療24周HBsAg水平的絕對值進行判斷和預測外，更應該進行下降幅度的評價，因為每位患者治療前HBsAg的基線有差異，下降幅度可能更能反映患者治療期間病毒感染細胞的清除程度。有研究表明，治療24周時HBsAg較基線下降1 log IU/ml可預測患者治療可通過48周治療獲得更高的持續病毒應答率。治療24周HBsAg水平較基線下降＞10％患者在停止治療1年和5年後的持續病毒應答率分別有43.3％和35.8％，而下降＜10％者的持續應答率均只有13.3％。治療期間雖然HBsAg絕對值不高但無顯著下降者，則表明干擾素治療未使患者病毒感染肝細胞為得到進一步清除，也應改變治療策略。
雖然ALT異常常常表明患者有肝臟炎症，其水平升高在多數未治療和核苷(酸)類似物治療中表明肝臟炎症的存在或加重，但無證據表明干擾素治療期間的ALT升高與肝臟炎症加重相關，且有更多的證據表明，干擾素治療期間ALT升高患者將有更好的應答。
③正確認識血清HBV DNA含量和HBsAg水平的關係在預測免疫控制中的作用。
在自然HBV感染狀態和干擾素治療中免疫控制要通過對感染細胞的清除及清除程度來體現，而感染細胞的清除又反映在肝臟cccDNA下降和血清中HBsAg水平的變化。HBV DNA的複製可以對肝細胞內的cccDNA池進行補充，雖然在自然感染狀態下血清HBV DNA含量與HBsAg水平的相關性差，但在干擾素治療中，若要獲得對病毒的持久免疫控制，必然要同時下降HBV DNA和HBsAg。對於沒有達到HBV DNA轉陰的HBsAg下降可能也不能實現持久免疫控制，同樣，只有HBV DNA轉陰，而沒有HBsAg水平下降，並達到一定值，也難以獲得免疫控制的。
④莫把“療程”當治療終點。
治療終點是指在停止藥物治療後，患者能保持持久的病毒複製抑制、HBeAg血清學轉換或HBsAg消失，也即持久的免疫控制。雖然在一些干擾素的藥物說明書中慢性乙型肝炎患者的干擾素治療療程為48周，但那不能說明患者只需治療48周，或療程是48周。說明書上的療程是按當時藥物上市前的藥物臨床試驗設計而確定的，但在臨床實踐中，獲得免疫控制已經成為慢性乙型肝炎的抗病毒治療目標，而免疫控制的基礎是決定於干擾素治療後病毒感染細胞的清除程度和停止治療後的免疫能否持續抑制病毒的複製並繼續清除肝細胞。在慢性乙型肝炎患者的干擾素治療中，病毒感染肝細胞的清除半衰期為2.7-75天，即表明不同患者達到免疫控制所需要的時間有很大的差異，對在治療48周內有較好應答但未達到免疫控制目標的患者不能因為已經治療滿48周就停藥，過早停藥將使這些患者喪失獲得免疫控制的機會，對於他們應當延長治療時間。中國的研究顯示治療72周的持續病毒應答率和HBsAg消失率分別為88.9％和30.6％，顯著高於48周的63.3％和13.3％。而對基因D型患者，治療48周的持續病毒應答率僅為12％，顯著低於治療96周的29％，且治療96周有6％的HBsAg消失率，而治療48周者，無HBsAg消失發生。
⑤逐步追求更高免疫控制目標。
對於HBeAg陰性的慢性乙型肝炎，能體現抗病毒療效的指標是血清HBV DNA的下降和HBsAg下降，要達到免疫控制，首先應當有HBV DNA的轉陰，在HBV DNA轉陰基礎上的HBsAg下降才可能獲得持久的免疫控制，在治療過程中HBsAg下降越快，下降幅度越大，患者獲得免疫控制的機率越高。但要將HBsAg下降到多少才意味著免疫控制，即停藥後能維持持續的病毒應答。不同的研究有不同的答案。有研究顯示，將HBsAg下降到1000 IU/ml以下的患者將可獲得持續病毒應答，但也有研究顯示，HBsAg含量在100 IU/ml以下的患者可帶來長期良好預後。在治療結束時HBsAg<10 IU/ml的患者，停藥1年後有85％的患者保持HBV DNA應答。不同的研究結果有差異，可能是不同的研究患者的基線不同所致。但在臨床工作中，對治療個體則應當逐步追求更高的目標。不能因患者的HBsAg含量下降到可以到達持續病毒應答時就結束治療，因為只要HBsAg存在，就意味著患者仍可發生HBV DNA複製的激活，最後發展為肝炎。在一項對慢性HBV感染患者的長期隨訪研究的結果顯示，唯一能給患者帶來長期良好結局的指標是HBsAg的消失。在發生肝硬化前即獲得HBsAg的消失的患者，肝癌和肝硬化的發生率為零。因此，對臨床治療中HBsAg水平持續下降的患者，應當繼續治療，以使患者有最大機率的獲得HBsAg消失。對治療過程中HBsAg水平持續下降者，應當延長療程，爭取達到HBsAg消失這一理想的治療終點。在李明慧等的研究中顯示，對治療48周時HBV DNA陰性，且HBsAg水平達到200 IU/ml以下者進行延長治療，可使患者的HBsAg消失率由48周的7.2％提高到14.5％。
4、當前尚需解決的問題。
雖然HBsAg含量的下降程度和所達到的絕對值對持久免疫控制有極大的預測能力，但目前仍未能明確預測持久免疫控制的HBsAg cut-off值，持久免疫控制能維持的時間。
如何使對治療過程中雖然HBV DNA明顯下降和轉陰，但HBsAg水平無明顯下降者獲得持久免疫控制。
對於治療早期HBsAg應答良好而在後續治療中HBsAg水平無明顯下降者，如何判定療效、是否還要繼續延長治療和在甚麼時間點改變治療方案。
