一、怎樣儘早發現CML?
許多CML患者是因為其他原因查血常規,或者常規做查體的情況下發現白細胞升高,外周血分類可以看到不成熟的粒細胞,如桿狀核細胞增多,甚至可以找到早幼粒細胞及原始細胞。經過血液專科骨髓形態、染色體、BCR/ABL1融合基因,而診斷CML。還有一部分患者是出現了乏力、體重下降、低熱、腹部包塊等不適症狀,到醫院就診,發現白細胞異常升高,進一步檢查後發現CML。所以,出現頭痛腦熱,身體不適的時候做最基本的血常規檢查,往往可以較早的發現血象異常,早期就診。
二、CML診斷的標準
CML往往有典型的臨床表現,白細胞異常升高、嗜酸嗜鹼細胞升高,脾腫大,骨髓增生異常活躍等。特異性的診斷標準是,費城染色體(Ph)陽性,BCR/ABL1融合基因陽性,這是CML診斷的必須條件。少數患者雖然有典型的CML的表現,但是Ph染色體或者BCR/ABL1融合基因陰性。Ph染色體及BCR/ABL1基因存在變異性,可以通過FISH或者BCR/ABL1基因篩查的方法,發現變異型CML。變異型CML對靶向藥物TKI類藥物仍有效。而不存在Ph染色體及BCR/ABL1基因的患者,是要排除CML診斷的,考慮不典型慢粒等MPN診斷,相應的治療原則也是完全不同。
三、診斷了CML,應該怎麼辦?
對於剛剛診斷CML的患者,往往感覺是天都塌了。“白血病”,多麼可怕和陌生的名詞。許多家屬選擇暫時不告訴患者疾病診斷。CML,尤其是慢性期,疾病進展相對緩和,不會像急性白血病那麼來勢兇險,許多患者可能只需要門診治療。由於有靶向藥物,異基因移植的效果也最好,CML是白血病中療效最好的類型之一。一旦確診CML,需要儘快治療。有條件,儘快應用伊馬替尼這類的靶向藥物。另外,CML需要長期規律服藥,定期隨訪,以便適時調整治療方案。
四、CML的藥物治療選擇
說到CML的治療,首先需要明確的是疾病分期。慢粒自然病程分為3個期:慢性期、加速期、急變期。絕大多數患者剛剛診斷CML時處於慢性期,約20%的患者在診斷慢粒時已經處於加速期,極少數患者發現時就已經急變了。
(一)慢性期的藥物治療
首選絡氨酸激酶抑制劑(TKI)伊馬替尼,也就是格列衛。對於經費困難,不能夠負擔格列衛治療的患者,備選的治療是干擾素。羥基脲等化療藥物多用於病初,降低高白細胞負荷。
伊馬替尼:2001年中國上市,成為慢粒的一線治療。慢性期400/日。
著名的IRIS研究,對於剛剛診斷的CML,8年總生存率85%。評估預後的金指標也是細胞遺傳學檢查。這裡需要提醒的是,作為療效評估金指標的醫保遺傳學檢查指的是G顯帶的染色體檢查,而不是FISH。近兩年,基因學檢查,BCR/ABL定量的結果越來越受到重視,格列衛治療3個月、6個月的基因定量的檢查<10%備認為是早期預後的重要指標,以指導患者早期改變治療策略。
二代TKI類藥物:尼洛替尼及達沙替尼在歐美已經納入到初診CML的一線治療。目前中國的CML指南仍把二代藥物放在二線的治療位置。往往用於格列衛效果不滿意的CML。
干擾素從1980開始應用於CML,1990年後成為CML-CP患者的一線治療。2000以後,其一線位置被格列衛取代。但對於經費困難、格列衛不耐受、妊娠期等的患者仍在廣泛應用。中國CML指南,仍將其放在一線治療。低危、中危、高危慢性期CML的中位生存率分別為98個月,65個月,42個月。與傳統羥基脲及化療相比相比,確實使一部分患者的生存率明顯延長。干擾素治療的最重要的預後指標是細胞遺傳學反應,也就是有沒有Ph染色體的消失。干擾素對進展到加速期及急變期的患者療效差。
羥基脲 上個世紀60年代應用於臨床,一度曾經是CML的一線治療。目前僅作為發病初期,高白細胞血癥期間的輔助治療。
化療 慢性期患者,除非伊馬替尼等治療效果不佳,一般不做推薦。
(二)加速期及急變期的治療
TKI 對於疾病沒有應用過格列衛類藥物治療的患者,首選TKI類藥物:伊馬替尼、尼洛替尼及達沙替尼。對於應用TKI類藥物過程期間疾病進展的患者,需要做TKI的耐藥突變,篩選可能有效的TKI藥物。
聯合化療 :高三尖杉酯鹼上個世紀70年在我國開始應用,多用於進展期治療。對於干擾素或5、格列衛耐藥的患者,聯合應用可以提高療效。由於作用機制不同,對T315I突變的患者有效。價格便宜,應用安全。對於進入急變期的CML,根據是AML變還是ALL變,選擇相應的化療方案治療。
五、HSCT
異基因移植從1973年開始用於CML的治療,成為唯一的徹底根治的手段。隨著移植技術的提高及支持治療的加強,療效也在不斷改善。不同的移植中心結果差異很大。
慢粒的移植指證
1、進展期慢粒,唯一的方法,只要有條件,疾病控制後快移植。供者可以選擇同胞相合、非血緣相合、半相同供者。
2、慢性期藥物效果不好的
對於慢粒慢性期患者的治療選擇。IRIS研究8年長期總生存率85%。而道培團隊慢粒慢性期進行同胞相合移植長期生存率90%,非血緣全相合總生存率為85%。歐美國際指南為一線或二線TKI。異基因移植放在二線甚至三線的位置。結合中國的國情,中國的CML指南仍然將異基因移植放在一線的位置。但是,對於格列衛療效好的CML-CP患者,不主張進行半相合移植。
3、兒童慢粒