1. 銅鋅超氧歧化酶基因突變學說
研究表明，20% 的家族性ALS 有SODI(Cu/Zn 過氧化物歧化酶)基因突變。該基因位於人類染色體21q22.1，其突變可致SODl 活性喪失，使超氧化的解毒作用減弱，致自由基過量積聚，細胞損傷。一些散發性的ALS 可能也存在2lq22 位點的突變。
2.興奮性氨基酸毒性學說
興奮性氨基酸包括穀氨酸、天冬氨酸及其衍生物紅藻氨酸(KA)、使君子氨酸(QA)、鵝膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)。興奮性氨基酸的興奮毒性可能參與LIS 的發病。穀氨酸與NMDA 受體結合可致鈣內流，激活一系列蛋白酶和蛋白激酶，使蛋白質的分解和自由基的生成增加，脂質過氧化過程加強，神經元自行溶解。此外過量鈣還可激活核內切酶，使 DNA 裂解及核崩解。ALS 的病變主要侷限在運動神經系統可能與穀氨酸的攝取系統有關。
這個攝取系統位於神經膠質細胞及神經細胞的細胞膜，能迅速將突觸間隙的穀氨酸轉運到細胞內，終止其作用。研究發現ALS 的皮質運動細胞、脊髓膠質細胞和脊髓灰質細胞的穀氨酸攝取系統減少。動物實驗研究也顯示小鼠鞘內注射KA 及NMDA 可致脊髓神經元變性。
3.自身免疫學說
ALS患者腦脊液和血清中抗神經元抗體的增加提示其發病可能與自身免疫有關。如存在於ALS患者血清中的L 型電壓依賴性鈣通道抗體可與該通道蛋白結合，改變其電生理特性，造成神經元損傷。
