糖尿病腎病和C反應蛋白研究的進展

　　目的：探討C反應蛋白(CRP)與糖尿病腎病(DN)發生、發展的相關性研究。方法 歸納、分析近年來CRP與DN的研究進展。
　　結果：CRP是與DN發生、演變和發展都有關的促炎因子，並參與炎症反應。
　　結論：CRP水平顯著升高，可能是DN患者體內長期低度炎症反應的結果；CRP是預測DN進展的一個重要指標；檢測CRP對DN的診斷和療效評估具有一定的意義。
　　關鍵詞：糖尿病腎病；糖尿病；C反應蛋白；炎症因子
　　一、CRP在DN中的意義
　　糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是由於糖尿病所導致的特異性腎臟損害，是糖尿病(DM)常見和嚴重的併發症之一。隨著DN發病機制及防治研究的深入，炎症因子所致的微血管病變尤其受到重視，為現代診斷治療提出了新方向。C反應蛋白(CRP)是一種非特異性炎性的敏感標誌物。在炎性反應、組織損傷後6～12 h CRP濃度可升數十倍，甚至百千倍。此反應不受放療、化療、糖皮質激素治療的影響。在CRP與DN探索及研究發現：CRP直接參與炎症過程，且與血管病變及尿微量白蛋白的呈正相關，並認為DN是一種炎症性疾病。故檢測CRP水平可監測DN的發生與發展。Mogensen建議將DN的自然史分為5期，在Ⅲ期以前，患者在臨床上尚無明顯腎臟損害表現，腎臟損害病理改變尚可逆轉，若及時進行有效治療，可以延緩或阻止DN進展?。
　　二、CRP參與DN過程中炎症反應的機制
　　CRP是一種急性時相反應蛋白，與全身及局部炎性狀態有關。CRP可通過多種途徑導致腎臟損傷：高濃度CRP直接參與全身或局部炎症反應，損傷血管內皮細胞，促進其增生、遷移，增加血管阻力，促進動脈硬化，還可加重腎小球高濾過、高灌注狀態，並使腎小管上皮細胞活化，產生致纖維化因子，導致小管間質纖維化，引起腎臟損傷。綜合分析可以肯定炎症過程參與DN的致病過程，CRP為DN的危險因素之一，其機制有待更深入細緻地研究。
　　三、CRP與DN相關研究
　　3.1CRP引起DN的機制 DN延續了DM的微血管病變的病理基礎，其病理本質是由內分泌系統損害擴展到血液循環、泌尿、免疫等多系統損害的低度炎症反應性疾病的過程。CRP引起DN的機制可能為：(1)通過局部炎症導致血管內皮細胞損傷或功能障礙，誘發微血管的病變；(2)降低內皮型一氧化氮合酶的生物學活性及表達；(3)參與氧化應激，增強單核細胞對血管內皮的粘附及浸潤；(4)刺激血管內皮釋放炎症因子及單核細胞趨化因子等，引起組織損傷；(5)激活機體凝血系統和補體系統，打破機體凝血和纖溶系統的平衡，引發血管病變。
　　3.2 CRP檢測在DN臨床中的實用價值 DN起病隱匿，難以確診腎臟的早期損害，加之內外環境因素影響，不易通過CRP闡釋DN患者的複雜病情。由此聯合相關炎症因子及細胞因子參與檢測，可更準確、更合理地結合臨床。CRP既為預測腎損傷及損害程度的指標，同時還可聯合血清D一二聚體、纖維蛋白原、內皮素等檢測提高DN早期診斷的靈敏度，且快捷。總之，CRP可作為清晰可靠的炎症判定指標及檢驗治療靶向正確性及療效的參考。同時，加強聯合相關炎症因子及其受體調節與信號轉導通路機制的研究可能為DN的治療提供全新的理論基礎。
　　3.3影響CRP的其他因素 在DN過程中，常見影響CRP的因素：肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合徵。以上均可間接地加劇炎症反應及代謝紊亂作用，引起血管內皮功能紊亂及胰島素敏感性降低等，從而加劇炎症反應與併發症之間形成惡性循環，加速DN惡化，最終導致DM、DN併發症終點事件的發生。故積極干預治療可延緩DN進程。
　　3.4西醫藥對CRP與DN的干預及治療 DN患者CRP升高相關機制有：慢性炎症、胰島素抵抗、高血糖等。臨床通過血壓和血糖控制、透析、胰島素治療、降蛋白等抗炎治療，可以直接或間接降低DN患者體內的炎性反應程度、延緩了腎臟病變的發展。隨著對DN炎症機制的認識，對於ACEI、ARB、他汀類、噻唑烷二酮類、麥考酚嗎乙酯、雷公藤、維甲酸等藥物研究中發現，它們腎保護的作用之一來源於抗炎效應。西醫藥在針對干預CRP研究尚處於萌芽階段，治療範圍窄且過於要求指標標準化，造成應用藥品繁多、達到臨床治療效果的同時往往帶來諸多的不良反應。
　　3.5中醫藥對干預DN的CRP研究 中醫學認為DN病程長，久病傷陰耗氣，多虛多瘀血，故治療多以益氣養陰、化痰逐瘀法。臨床觀察表明，應用改良保腎方Ⅱ號等方藥，以及單味藥黃芪、川芎、辛夷，均可改善DN患者臨床症狀，減少尿清蛋白排洩率，抑制內皮細胞炎症因子，降低CRP以改善腎臟慢性炎症。此外，中藥配合常規西藥治療效果也是肯定的。隨著對DN炎症機制的深入，尋找療效良好且具有低損害或不損害腎功能的抗炎藥，將成為中醫藥治療DN的機遇和優勢，也提出新的問題和要求。這將推動中醫藥與實驗檢測相關聯性研究，也將為CRP與DN治療開拓新途徑。
　　3.6 CRP與DN的進展及預後  高水平的CRP不僅參與了DN患者的代謝異常和腎衰竭的進展，也是病死率的獨立預測因素。DN高死亡率和高致殘率主要由於炎症反應加劇中、小血管病變及併發症引起。
　　四、中醫證型與CRP相關性研究
　　DN患者中醫證型分佈與炎症指標CRP的研究發現，CRP水平隨著證型由陰虛燥熱、脾腎氣(陽)虛、氣陰兩虛、陰陽兩虛的演變，而逐漸升高。且CRP水平正常以氣陰兩虛為主；CRP水平升高以陰陽兩虛為主，機體處於陽虛狀態中呈現“寒”、“沉靜”的一面，在微血管內，表現為“非感染性炎症反應”。隨著醫學的進步和要求，以中醫辯證施治角度為基點，參考CRP指標對DN病勢及預後進行檢測和評估，是比較直觀的輔助方法，這並不存在著中醫西化，而是中西醫學結合，可以更好地發揮中醫藥治療DN的優勢。
　　五、檢測CRP在診斷DN優勢
　　DN的診斷要點是基於空腹血糖(FG)、口服葡萄糖耐量(OGTT)、微量蛋白尿(MA)、尿白蛋白排洩率(UAER)。FG、OGTT用於診斷DM。MA是診斷DN的金標準，但適用於臨床腎病期。UAER適用於早期腎病期(早期DN)診斷，但在高血糖或高血壓、尿血、運動、心衰、使用抗壓藥物時可以變化。在Mogensen建議的DN自然史5期中，Ⅰ、Ⅱ為臨床前期(尚無明顯腎臟損害的表現)，如能進行有效地干預治療，可望能逆轉白蛋白尿和阻止或延緩DN的進展。炎症因素存在於DM及DN中，且在DN患者體內更明顯。提示：CRP檢測對早期DN的診療尤為重要意義。同時CRP是心血管併發症(冠心病)的最強的獨立預報因子。從腎已損害的檢測角度：轉鐵蛋白、免疫球蛋白可能較U-MA更早反應腎損害，微球蛋白、內皮素等都有助於早期DN診斷及預後，但均有待更大系列的研究證實。目前DN早期診斷指標中最可信仍以MA為標準。MA的病理生理機制是微血管病變過程中炎症反應(CRP)所造成全身性內皮細胞功能障礙(損傷)，而內皮細胞功能障礙可能是系統炎症反應與MA之間的中間環節。提示：在DN的發生、發展中CRP水平升高先於MA。若從未出現腎損害或即將進展腎損害的角度與腎已損害後的檢測指標相比較，MA檢測意義趨於診斷和預後，而後者凸顯出治未病(未病先防；既病防變)的理念，可指導臨床更早更大限度地阻止、控制甚至逆轉早期腎功能損害的進展。正因CRP是非特異性炎性的敏感標誌物，定期複查CRP對DN病情全面綜合評估有著重要的意義。
　　小結：
　　近年來CRP與DN的研究雖然很多，但由於研究資料與方法缺乏標準，造成學術廣度和深度的有限性，成為研究進展的最大阻力。儘管這是亟待解決的問題，但就CRP對於血管炎性反應的敏感性和對內皮系統的干預而言，仍然證實了它是未被充分利用的指標。同時，CRP單一科研臨床意義往往有限，多元聯合檢測更具可靠。DN機制尚未完全闡明，隨著對CRP與DN研究的深入可能進一步揭示DN的發生機制以及CRP在其中所起的作用，併為DN的早期診療提供嶄新靶向和機會，及早發現並有效防治DN。