應答指導治療（RGT）策略，是指在慢性乙型肝炎干擾素治療過程中，根據患者應答情況來指導治療，臨床上可以選擇聯合核苷（酸）類（NA）藥物治療或延長干擾素（IFN）治療療程等優化措施。
RGT策略提高療效、合理分配醫療資源
基於HBsAg定量的RGT策略
對於HBeAg（+）CHB患者的RGT策略，初始循證醫學證據建議：PEG-IFN治療24周，若HBsAg＜1500
IU/ml，患者獲得持續應答，則其實現HBsAg轉陰可能性很大，應鼓勵患者完成治療療程；若HBsAg為1500~20000
IU/ml，應鼓勵患者完成48周PEG-IFN治療，並適當調整治療方案，延長PEG-IFN的治療時間；若HBsAg＞20000
IU/ml，患者用PEG-IFN治療獲得應答可能性很小，應換用或聯合應用NAs藥物。
在以獲得持久免疫控制為目標的前提下，臨床實踐中對CHB治療追求更高的目標，RGT策略的補充建議更具臨床可操作性，具體為：IFN治療HBeAg（+）患者24周時，如HBsAg定量下降至≤1500
IU/ml，繼續治療至48周；對治療48周發生HBeAg血清學轉換且HBsAg定量持續、明顯下降至250 IU/ml以下者，可延長治療至72周或更長，爭取實現HBsAg清除；對48周仍未發生HBeAg血清學轉換者，如治療24周時，其HBsAg定量下降至1500~20000
IU/ml，亦可繼續延長治療至72周。
個體化調整治療方案增加患者獲益
在臨床治療過程中應用RGT原則，常為HBsAg和HBeAg定量越低，早期應答越快，取得治療成功的機率越高。但具體治療方案仍須根據患者具體情況個體化調整，可使更多患者能夠實現HBV感染有效的持續免疫控制，甚至達到功能性治癒，從而使慢乙肝患者能夠擺脫長期用藥的痛苦和用藥安全性問題的困擾，改善患者生活質量。
對於應答不佳的患者，遵循RGT原則及時調整治療方案，聯合應用或換用NAs藥物治療，可增加患者獲得持續應答的機會，還可合理有效地分配醫療資源，減輕患者不必要經濟負擔，以達到對HBV
DNA的長期有效抑制為目標，減少乙肝相關併發症的發生，降低複發率和耐藥發生率。
RGT治療HBeAg陽性慢乙肝患者的思考
合理應用RGT策略可提高免疫控制率
目前，用於治療CHB的藥物主要是IFN和NAs藥物。NAs藥物直接作用於HBV，可使多數CHB患者獲得病毒抑制，但HBsAg消失率和血清學轉換率低。IFN同時具抗病毒和免疫調節作用，但僅能使約1/3的HBeAg（+）CHB患者獲得持久免疫控制。對於應答不佳的患者，其仍面臨著長期乃至終身治療的困境。
通過IFN和NAs藥物聯合治療或延長療程能使患者的持久免疫控制率提高10％~20％。與HBeAg（-）CHB患者相比，HBeAg（+）者IFN治療後獲得的持久免疫控制率更高。因此，對HBeAg（+）CHB患者，合理靈活運用RGT策略，可爭取使此類患者獲得的持久免疫控制最大化，甚至HBsAg清除，達到治療的理想終點。
自身免疫系統助力持久病毒控制
HBV是高度依賴宿主機制進行復制的病毒（如轉錄、翻譯及病毒的分泌等過程）。為形成慢性感染，病毒利用各種策略逃逸宿主免疫系統的殺傷。HBV對天然免疫的逃逸可導致機體慢性HBV感染，其中T細胞功能失調可能是HBV感染慢性化的關鍵原因，而乙肝自然史研究表明感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素，如圍產期感染的HBV患者，90％ 將發展成慢性感染，而5歲以後感染者僅為5％~10％發展成慢性感染。
臨床實踐發現在CHB患者中，少部分患者可自然痊癒，說明宿主能通過自身免疫系統產生持久病毒控制。臨床研究也表明HBsAg消失或血清學轉換的患者，其HBV特異性T細胞反應可以恢復，提示CHB病程T細胞功能不良是可逆的。
cccDNA清除和HBsAg血清學轉換是治療目標
近期有研究報道，NAs藥物和IFN聯合治療HBeAg（+）CHB，NAs藥物可抑制HBV，而IFN則可使機體免疫系統快速活化，同時應用RGT策略可篩選出可能獲得持久免疫控制的優勢患者。事實上，慢性乙肝的治療過程是機體獲得免疫恢復和免疫重建的過程。
對HBV感染的生命週期深入瞭解發現，肝細胞內共價閉合環狀脫氧核苷酸（cccDNA）的存在是臨床上治癒CHB的關鍵障礙。HBV感染的肝細胞中新形成的cccDNA，可在NAs藥物治療過程中得到有效的阻斷或抑制，但其內已存在的cccDNA池，卻很難被NAs藥物清除，因為NAs藥物作用於逆轉錄病毒過程中cccDNA合成的下游。NAs藥物能夠阻斷新病毒組的產生，但是不能抑制病毒mRNA的轉錄、病毒抗原的翻譯和分泌。
換言之，患者的抗原血癥可獨立於病毒血症存在，或病毒血症被抑制後仍可產生抗原血癥。因此，能治癒慢性乙肝的方案須能影響cccDNA池或者通過增強機體免疫應答，進而達到對病毒複製的持久控制。
目前在遵循RGT原則的基礎上，經有效恢復抗病毒T細胞免疫應答的治療策略是值得探索的。當前從理論和患者的實際需求出發，迫切需要新的治療方法和策略，以達到CHB治療的理想有限療程和功能性治癒目標。
因此，未來無論是針對病毒還是宿主相互作用新型藥物和治療策略，都將會指向cccDNA的清除和HBsAg的血清學轉換。
病例資料
一般情況 患者男性，37歲，已婚。發現乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽性20餘年，乙肝病毒e抗原（HBeAg）、乙肝病毒核心抗體（HBcAb）陽性。期間患者不定期檢查，肝功能基本正常。近兩年來，患者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）反覆波動升高，伴乏力，休息後可緩解。無乙肝家族史，無抽菸史，偶爾飲酒。
檢查結果 體重正常，無明顯陽性體徵。HBsAg（+），HBeAg（+），HBV DNA
4.65×107 IU/ml，ALT
248.1 U/L，AST
171.5 U/L，總膽紅素（TBIL）7.5μmol/L。血常規、血糖、血脂、自身抗體和甲狀腺功能檢查均正常，HBV基因型為C型。
診斷與治療 診斷為“HBeAg（+）慢性乙型肝炎（CHB）”。選擇皮下注射聚乙二醇干擾素（PEG-IFN） 180 μg/w
48周方案治療，並遵循RGT策略進行調整，期間各檢測指標如表。
治療24周，HBsAg定量下降至514.6
IU/ml，下降幅度超過2
logIU/ml，同時HBV
DNA也降至214 IU/ml，根據RGT原則，繼續治療至48周。治療結束時，患者獲得HBeAg血清學轉換，同時HBsAg定量下降至25.96
IU/ml，遂延長PEG-IFN治療至72周。停藥隨訪24周，患者獲得HBsAg血清學轉換，產生乙型肝炎病毒表面抗體（HBsAb）。
■ 點評
本病例的治療遵循RGT原則，並根據患者實際情況進行靈活應用。基線評估時，綜合考慮患者年齡較輕，近兩年ALT反覆升高，既往無乙肝家族史，無糖尿病等其他疾病史，因此考慮應用PEG-IFN治療。
經過24周治療後，患者應答較好，據此判斷48周時患者可能產生良好預期結果，因此鼓勵患者繼續治療，並積極處理藥物副作用等，增加患者依從性。患者順利完成48周療程。治療48周發現通過前期治療，患者出現HBeAg血清學轉換，且其HBsAg定量一直持續下降，48周時降至25.96
IU/ml，故再次建議患者完成72周治療。患者得到鼓勵後繼續治療，最終獲得持久免疫控制，達到理想的HBsAg清除及HBsAb產生。
HBeAg（+）CHB患者的個體化治療可簡單分為治療前基線指導治療和治療中RGT策略。醫生可根據患者具體情況和需求，參考可能影響治療應答的因素如年齡、性別、肥胖、胰島素抵抗、感染時間、ALT水平、病毒基線水平、基因型、肝臟組織病變情況等，靈活應用基線指導評估，選擇適合IFN治療的患者，通過治療24周HBsAg定量變化判斷預後，並根據評估結果及時調整後續治療方案，是運用RGT策略指導治療成功的關鍵。
