本病病因不明，近研究證實本現是以各種免疫反應異常為特徵的疾病，至於其造成免疫障礙的因素可能是多方面的。
(一)遺傳背景 本病的患病率在不同種族中有差異，不同株的小鼠(NEB/NEWF、MRL1/1pr)在出生數月後自發出現SLE的症狀，家系調查顯示SLE患者的一、二級親屬中約10%～20%可有同類疾病的發生，有的出現高球蛋白血癥，多種自身抗體和T抑制細胞功能異常等。單卵雙生髮病一致率達24%～57%，而雙卵雙胎為3%～9%。HLA分型顯示SLE患者與HLA-B8，-DR2、-DR3相關，有些患者可合併補體C2、C4的缺損，甚至TNFa的多態性明顯相關;近發現純合子C2基因的缺乏，以及-DQ頻率高與DSLE密切相關;T細胞受體(TCR)同SLE的易感性亦有關聯，TNFa的低水平可能是狼瘡性腎炎的遺傳基礎。以上種種提示SL有遺傳傾向性，然根據華山醫院對100例SLE家屬調查，屬多基因遺傳外，同時環境因素亦起重作用。
(二)藥物 有報告在1193例SLE中，發病與藥物有關者佔3%～12%。藥物致病可分成兩類，第一類是誘發SLE症狀的藥物如青黴素、磺胺類、保太鬆、金製劑等。這些藥物進入體內，先引起變態反應，然後激發狼瘡素質或潛在SLE患者發生特發性SLE，或使已患有的SLE的病情加劇，通常停藥不能阻止病情發展。第二類是引起狼瘡樣綜合徵的藥物，如鹽酸肼酞嗪(肼苯噠嗪)、普魯卡因酰胺、氯丙嗪、苯妥因鈉、異煙肼等，這類藥物在應用較長時間和較大劑量後，患者可出現 SLE的臨床症狀和實驗室改變。它們的致病機理不太清楚：如氯丙嗪有人認為與雙鏈NDA緩慢結合，而UVA照射下與變性DNA迅速結合，臨床上皮膚曝曬日光後能使雙鏈DNA變性，容易與氯丙嗪結合產生抗原性物質;又如肼苯噠嗪與可溶性核蛋白結合，在體內能增強自身組織成份的免疫原性。這類藥物性狼瘡樣綜合徵在停藥症狀能自生消退或殘留少數症狀不退。HLA分型示DR4陽性率顯著增高，被認作為藥源性SLE遺傳素質。藥物引起的狼竕樣綜合徵與特發性紅斑性狼瘡的區別為：①臨床青海 ，累及腎、皮膚和神經系統少;②發病年齡較大;③病程較短和輕;④血中補體不減少;⑤血清單鏈DNA抗體陽性。
