外科治療主要適用於藥物難治性癲癇，約佔20%-30%。過去由於外科治療經驗少，風險較大，一般特指每個月4次以上發作。不過這並不絕對，有些病灶明確的癲癇類型，雖然發作次數很少，但預期將來不可能靠藥物完全控制，而且手術預期效果很好的情況，也應儘早手術。
如顳葉內側癲癇是成人最常見的癲癇類型，也是藥物難治癒的癲癇之一，而外科治療卻效果良好。還由於這些病變有進行性加重的特點，所以一旦“一線”抗癲癇藥物無效，就應考慮外科治療。
新近認為對難治性癲癇不一定在藥物治療失敗後才考慮手術，某些癲癇其內在病理學改變難以用藥物控制，如Rasmussen腦炎、Lennox-Gastaut 綜合徵、West綜合徵、軟腦膜血管增生、半球發育不良、半球海綿狀血管瘤、局灶性瘢痕、結節硬化、進展性小體積膠質瘤、錯構瘤和神經節細胞瘤等。
對小兒不應有手術的最低年齡限制。癲癇發作對未發育成熟大腦的損害較已發育成熟大腦的損害要嚴重，對小兒癲癇外科手術的效果往往優於成人。
因此應強調對小兒難治性癲癇早期手術，利用大腦尚存的可塑性，可使神經組織有較多機會形成代償，以求功能最大限度的恢復。近年來，癲癇定位和外科手術技術提高迅速，療效提高，風險減小，外科手術對於難治性癲癇的療效已經在臨床得到廣泛的證實和認同。對於某些難治性癲癇患者手術是其唯一的治療方法。大部分難治性癲癇是可以通過手術得到治癒或緩解(減少發作次數和降低抗癲癇藥物的劑量)。
