梅毒侵入人體後，經過2-3周潛伏期(稱第一潛伏期)，即發生皮膚損害(典型損害為硬下疳)這是一期梅毒。發生皮膚損害後，機體產生抗體，從兔實驗性梅毒的研究證明，梅毒初期的組織學特徵是單核細胞侵潤，在感染的第6天，即有淋巴細胞浸潤，13天達高峰，隨之巨噬細胞出現，病灶中浸潤的淋巴細胞以T細胞為主，此時，梅毒螺旋體見於硬下疳中的上皮細胞間隙中，以及位於上皮細胞的內陷或吞噬體內，或成纖維細胞、漿細胞、小的毛細血管內皮細胞之間及淋巴管和局部淋巴結中。由於免疫的作用，使梅毒螺旋體迅速地從病灶中消除，在感染的第24天后，免疫熒光檢測未發現梅毒螺旋體的存在。螺旋體大部分被殺死，硬下疳自然消失，進入無症狀的潛伏期，此即一期潛伏梅毒。潛伏梅毒過去主要用血清試驗來檢測，現在應用基因診斷能快速、準確的檢測出來。
在晚期梅毒中，出現典型的樹膠樣腫，如無任何症狀，胸部，心血管透視檢查和腦脊液檢查陰性，而僅有梅毒血清試驗陽性，此時PCR檢測也呈陽性，則稱為晚期潛伏梅毒。晚期梅毒常常侵犯皮膚粘膜、骨骼、心血管、神經系統。也有部分病人梅毒血清滴度下降，最後轉陰，PCR檢測陰性，而自然痊癒。
以上所述是未經過任何治療的典型變化，但是由於免疫差異與治療的影響，臨床表現差異較大，有的病人可以終身潛伏，有的僅有一期表現而無二期症狀，或僅有三期梅毒症狀。
