無干擾素療法對治療丙型肝炎有好處嗎？

　　無干擾素療法取得初步成功
　　事實上，在2012年時，就發表了首次概念驗證研究的結果，證明慢性丙肝患者通過無干擾素DAA聯合治療確實能夠實現SVR。4該研究所涉及的藥物是HCV非結構蛋白5A的抑制劑――daclatasvir和HCV非結構蛋白3的蛋白酶抑制劑――asunaprevir。研究對象是感染基因1a或1b型HCV病毒且先前對基於IFN-α的療法無應答的患者，這些患者接受PEG（聚乙二醇）-IFN-α2a（干擾素α2a）-ribavirin（利巴韋林）、daclatasvir和asunaprevir四聯療法或單獨使用daclatasvir和asunaprevir二者聯合治療，為期24周。四聯療法成功治癒了所有的10例HCV感染患者。鑑於無應答者接受PEG-IFN-α、ribavirin、telaprevir（特拉匹韋）或boceprevir（波西普韋）後治癒率之低，取得這一結果是非常卓越的。在daclatasvir和asunaprevir的無干擾素療法組，所有患者的HCV RNA都迅速降低，11例患者中有4例出現SVR，其中的2例基因1b型HCV感染者成功清除病毒。
　　在日本進行的一項使用daclatasvir和asunaprevir進行治療的研究也十分成功，這項研究只招收感染基因1b型HCV病毒的患者。5所有的10例先前對PEG-IFN-α-ribavirin療法無應答的患者均在daclatasvir和asunaprevir治療後獲得SVR。
　　無干擾素療法的關鍵進展
　　在2012年，儘管某些無干擾素療法並沒有成功6，但也首次報道了無干擾素療法成功治癒慢性丙型肝炎病例4
　　在實現無干擾素療法之前，臨床醫生必須考慮現有療法的不良事件和成本-效益關係9，並調整IFN療法以增加持續病毒學應答率7
　　圖1 目前正處於研究階段的丙肝直接抗病毒藥物無干擾素聯合療法（包括先前測試過的無干擾素聯合療法）
　　無干擾素療法的侷限性
　　其他許多由DAAs聯合組成的無干擾素療法目前正處於臨床開發階段（圖1）。過去12個月所得到的數據凸顯出，單純聯合使用不同類別的DAA還不夠，抗病毒藥物的效力強弱以及其是否存在耐藥壁壘（即能否抵抗耐藥）才是防止治療失敗的關鍵。
　　Zeuzem等人6研究了HCV蛋白酶抑制劑GS-9256和非核苷酸類聚合酶抑制劑tegobuvir的抗病毒活性，為期28天。在最初48小時的治療中，tegobuvir-GS-9256顯著降低HCV RNA水平，但在第7天時，大多數患者出現病毒學反彈。在15例患者中，只有1例直到第28天時仍維持病毒學抑制狀態。在8例感染基因1a型HCV患者中，觀察到7例出現雙重病毒學耐藥。聯合使用ribavirin可與延遲病毒學失敗，但在4周後，13例患者中仍只有5例的HCV RNA水平小於25 IU/ml。相比之下，所有的14例接受含tegobuvir、GS-9256、ribavirin和PEG-IFN-α2a四聯療法的患者均治療成功。
　　從這一研究中可以得到幾個重要的結論，這些結論對於未來無干擾素療法的開發是非常重要的。首先，不推薦將兩種耐藥壁壘相當低且抗病毒效力有限的DAAs聯合應用，這會導致在開始治療後的幾天內就對兩種藥物都產生耐受。第二，在所有的慢性丙型肝炎口服無干擾素療法中（至少對於弱DAAs來說），ribavirin仍發揮著重要作用。第三，在PEG-IFN-α-ribavirin療法中添加兩種DAAs是一個非常有效的做法，這或許會成為某些難治性患者的選擇。
　　Raloxifene或可增加標準療法的應答率
　　在無干擾素療法成為現實之前，我們不得不使用現有的由PEG-IFN-α、ribavirin和HCV蛋白酶抑制劑組成的標準療法。當前慢性丙型肝炎治療中存在的一個關鍵問題是：是否所有患者都需要使用蛋白酶抑制劑，或者說，對於部分患者亞群來說，單純聯合PEG-IFN-α-ribavirin是仍然足以對抗HCV？在下文中，我們會發現，提高原標準療法的療效是非常重要的，這將降低對蛋白酶抑制劑的需求。
　　日本學者對raloxifene（雷洛昔芬，選擇性雌激素受體調節劑）能否提高標準PEG-IFN-α-ribavirin療法的應答率進行了探索。7這項試驗是在觀察到絕經後婦女對基於干擾素療法的應答率非常低的基礎上開展的。研究人員將123名女性隨機分配至含或不含raloxifene（60 mg每天）的PEG-IFN-α-ribavirin治療組。對照組的SVR率為34％，而含raloxifene組達61％。那些接受含raloxifene療法的患者治療應答率更高且複發率更低。
　　作者推測，治癒率的顯著提高可能得益於raloxifene的抗氧化和抗脂質過氧化活性。除此之外，raloxifene或許能在HCV生活週期的多個環節抑制HCV感染。8然而，仍需要在其他人群以及三聯療法的基礎上（甚至是未來的無干擾素療法），進一步開展安慰劑對照試驗，以確證這些有意思的發現。
　　現有問題及未來展望
　　有一個非常重要但仍尚未解決的問題就是：使用極其昂貴的telaprevir或boceprevir進行治療是否物有所值？Cammà及其同事9應用了一個數學模型來解決這一問題，通過比較使用這兩種蛋白酶抑制劑的不同方法――針對所有患者或只針對沒有攜帶有益基因型“IL28B-CC”的患者。他們所研究的另一情況是：在接受PEG-IFN-α-ribavirin治療的前4週中，如果患者在這一引入階段實現快速病毒學應答（RVR），那麼這部分患者將不起始boceprevir治療。在他們所應用的模型中，三聯療法能將生存期延長4年左右，而且成本比較低。這一數據對於許多國家的那些支付者醫保覆蓋範圍的辯解是非常重要的。此外，這項研究為支持應用成本節約型療法（只限於那些獲益最大的個體使用蛋白酶抑制劑）提供了證據。
　　在2012年4月由歐洲肝臟研究聯合會組織的國際肝病會議和11月美國肝病研究協會會議期間，公佈了大量關於無干擾素療法的新研究數據。有一些研究證實了在無干擾素療法治癒HCV感染的可能性，甚至對於肝硬化患者或感染基因1a型或其他基因型HCV病毒的患者也是如此。值得注意的是，預計能夠達到非常高的應答率。至2014年底，可能將會有3種以上含或不含ribavirin的不同類型DAA聯合方案出現在市場上。這將不會成為開發HCV新療法的終點，因為目前還有至少有30-40種不同的新化合物正處於臨床試驗研究階段。是時候準備告別IFN了！