肝癌的治療方法有哪些？

　　由HBV/HCV感染、酗酒、脂肪肝等因素導致肝細胞損傷，部分病變形成肝硬化，從肝硬化經再生結節、異型增生結節至早期癌變是漸進演變的過程，經歷一系列的基因和病理改變。但肝癌的早期診斷特別是高級別異型增生結節與早期HCC的鑑別，仍是一個尚未完全解決的難題。目前影像學或病理尚難以明確診斷直徑<1 cm的微小結節。影像學檢查是臨床上HCC的診斷和制定治療方案最主要的依據。肝臟高特異性MRI對比造影劑釓塞酸二鈉具有肝臟高攝取率、高弛豫率等特點，對HCC與肝臟局灶性增生結節、肝腺瘤等的鑑別亦有較大幫助。我國最近完成的多中心Ⅲ期臨床試驗表明，MRI釓塞酸二鈉增強掃描可顯著提高肝內<1 cm小結節檢出的敏感性及其診斷的準確性。
　　HCC復發轉移和預後的分子預測研究繼續深入探索。研究結果顯示，表達於人類胚胎肝臟的癌胚基因SALLA，在正常健康人肝內表達缺失，而在部分HCC患者及病情惡化進展時獲得重表達，在細胞存活和腫瘤生成過程中起關鍵作用。實驗研究中敲除SALLA基因，HCC更易發生細胞凋亡而不易形成腫瘤。使用治療肽阻斷SALLA表達可阻斷腫瘤生成，殺滅HCC細胞。SALLA基因可作為HCC靶向治療的潛在靶點，有助於早期干預治療，提高生存率。上皮細胞黏附分子陽性（EpCAM+）的循環HCC細胞具有類似幹細胞的表型特徵，是術後復發的獨立預測因素，與HCC的預後不良密切相關。術前EpCAM+循環腫瘤細胞計數可作為HCC根治性切除術預後的新的預測因子，尤其適用於AFP水平較低或低復發風險的HCC患者。
　　系統化學治療
　　化學治療作為腫瘤治療的主要模式之一，對HCC主要用於局部治療（肝動脈化學治療栓塞和門靜脈灌注化學治療），既往的臨床資料尚未證實系統化學治療可提高HCC患者的總體生存率。今年公佈的我國大陸和臺灣地區以及韓國、泰國共同參與的多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗結果表明，應用奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶／亞葉酸鈣的FOLFOX4方案治療不適合手術或局部治療的晚期HCC患者，與多柔比星對照比較，可延長患者的總體生存時間，並顯著提高無進展生存期、緩解率和疾病控制率，首次提示系統治療用於晚期HCC患者可取得客觀療效和生存獲益，適合亞洲HCC患者的有效治療網。2013年3月，該方案已在中國獲批用於不適合手術切除或局部治療的晚期或轉移的HCC治療。
　　免疫治療
　　生物免疫治療是腫瘤系統治療的重要方面，在多種腫瘤中取得明顯療效，近年來，肝癌的免疫治療也取得了顯著進展。近期完成的基因重組牛痘病毒：IX-594對晚期HCC的免疫治療的隨機對照臨床Ⅱ期試驗，兩組高低不同劑量的溶瘤病毒JX-594瘤內注射治療肝癌後均產生明顯療效，在激活免疫效應的同時還產生直接的溶解腫瘤作用，腫瘤明顯縮小，未注射的鄰近腫瘤也大多破壞。兩組患者的中位生存期分別為14.1個月和6.7個月，高劑量組具有明顯的生存優勢。所有患者除短暫的感冒樣綜合徵外，均無明顯的不良反應，展示了令人鼓舞的前景。JX-594與索拉非尼序貫應用於一線治療晚期HCC的臨床Ⅱ期試驗，初步結果表明其安全耐受，並有較高的腫瘤控制率。研究結果顯示，由T淋巴細胞、B淋巴細胞等表達的細胞表面受體PD-1經配體PD-L1或PD-L2激活後可下調T淋巴細胞功能。T淋巴細胞PD-1與腫瘤B7-Hl結合後可導致T淋巴細胞消滅腫瘤細胞的功能下調，靶向PD-1的抗體可阻斷其下調，使T淋巴細胞保持其抗腫瘤功能並介導腫瘤細胞的死亡。目前針對PD-1抗體治療晚期HCC患者的臨床I期試驗正在進行之中。
　　分子靶向治療
　　肝癌的分子靶向治療是當今HCC臨床研究的熱點。索拉非尼仍是不能切除和遠處轉移晚期HCC唯一取得肯定療效的分子靶向治療藥物，其對HCC治療的臨床研究也進一步深入：（1）與其他抗腫瘤治療藥物的綜合應用，包括與化學治療藥物（多柔比星、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他濱、奧沙利鉑+吉西他濱、奧沙利鉑+卡培他濱等）或與其他分子靶向藥物（埃羅替尼等）聯合治療晚期HCC；（2）與局部區域治療如肝動脈常規化學治療栓塞、藥物洗脫微球栓塞或放療等各種聯合方案治療中期HCC；（3）根治性治療（肝切除術或局部消融術）後輔助治療預防HCC復發。全球範圍開展的索拉非尼長期非干預治療的安全性和遠期療效Ⅳ期臨床研究結果正在進行最終分析，並已公佈部分結果。
　　更多的分子靶向藥物治療HCC的臨床研究正在廣泛開展，包括：（1）血管生成抑制劑：舒尼替尼（sunitinib）、布利伐尼（brivanib）、linifanib、lenvatinib、瑞戈非尼（regorafenib）、ramucirumab、貝伐珠單抗（bevacizumab）、阿昔替尼（axitini）、cediranib、dovitinib、vandetanib、pazopanib、orantinib、nintedanib等；（2）表皮生長因子受體（EGFR）、抑制劑：埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、西妥昔單抗（cetuximab）、lapatinib等；（3） mTOR信號通路抑制劑：依維莫司（everolimus）、temsirolimus、西羅莫司（sirolimus）等。（4） c-Met抑制劑：tivantinib、cabozantinib、golvatinib、foretinib等；（5） MEK抑制劑：selumetinib、BAY86-9766；（6）胰島素樣生長因子（IGF）信號通路抑制劑：dxutumumab、OSI-906等；（7）組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑：resminostat、vorinostat、belinostat；（8）其他靶向藥物：mapatumumab、tigatuzumab、tremelimrmab、lenalidomide、bortezomib、bavituximab、dasatinib等。其中舒尼替尼、linifanib、貝伐珠單抗+埃羅替尼等一線治療晚期HCC的Ⅲ期臨床試驗未取得明顯療效。今年公佈的布利伐尼Ⅲ期臨床試驗結果顯示其一線治療晚期HCC總體生存不優於索拉非尼；二線治療也不能顯著改善索拉非尼治療後的晚期HCC患者總體生存。最近Ⅱ期臨床試驗表明，瑞戈非尼對索拉非尼一線治療後病情進展的中晚期HCC患者的二線治療有較好的安全性和抗腫瘤療效；目前正在進行全球多中心隨機對照二線治療HCC的Ⅲ期臨床試驗。c-Met抑制劑tivantinib和cabozantinib對c-Met高表達的HCC二線治療的Ⅲ期臨床試驗亦已開展。分子靶向治療臨床研究的全面深入，有望為肝癌患者帶來新的希望。
　　抗病毒治療
　　HBV和HCV感染在HCC發生和發展中具有重要作用，目前國內外對肝癌抗病毒治療的具體實施和評價尚無統一認識。中華醫學會肝病學分會肝癌學組依據現有的循證醫學臨床資料，提出了《HBV/HCV相關性肝細胞癌抗病毒治療專家建議》，以期進一步完善我國肝癌的規範化治療。抗病毒治療在HCC臨床實踐中越來越受到關注，今年又積累更多的臨床數據證實抗病毒治療（IFNα和核苷／核苷類似物）可減少HBV相關HCC發生的風險。我國學者通過包括隨機臨床試驗的兩階段縱向研究評價核苷／核苷類似物治療對HBV相關HCC患者手術治療預後的影響。高載量HBV DNA是HCC患者總體生存率（OS）和無復發生存率不佳的預測因素，而抗病毒治療可顯著改善患者的預後。隨機對照臨床試驗多變量COX分析表明抗病毒治療可降低HCC術後複發率及相關的死亡率，並顯著改善患者術後肝臟功能。進一步的研究證實，手術治療對於低病毒載量（HBV DNA< 2000 IU/ml）的HCC患者也可能導致HBV的再激活，其總體生存率和無病生存率均顯著低於無HBV再激活的患者。射頻消融（RFA）治療後HBV再激活的發生率顯著低於肝切除術患者。預防性抗病毒治療可有效降低肝切除術HCC患者HBV再激活的發生。
　　肝內膽管癌
　　肝內膽管癌是PLC的較少見類型，發病率呈逐年增高趨勢，其病因、發病機制、診斷和治療與HCC不盡相同，國內外尚無明確的共識意見。國際肝癌學會在今年9月的年會上首次推出了肝內膽管癌診斷治療臨床指南的推薦意見，對規範肝內膽管癌臨床治療具有指導意義（待發表）。我國學者根據肝內膽管癌患者肝切除術的臨床資料，建立了預後列線圖，多變量分析顯示肝內膽管癌患者CEA和CA19-9水平、腫瘤直徑和數目、血管侵犯、淋巴結轉移、腫瘤直接侵犯及肝外轉移均為生存相關的獨立因素，將這些參數納入列線圖表明其前瞻性生存概率預測與實際觀察契合良好，優於目前現有的分期系統。
　　多學科綜合治療
　　原發性肝癌的治療方法眾多，涉及多種治療方法和不同專科。多學科團隊開展肝癌綜合治療，是進一步提高療效的重要途徑，這一模式已引起高度關注，成為當今的發展趨勢陶。可以預期，各相關學科加強交流和協作，開展多中心隨機對照研究，合理應用各種治療方法，制定最佳的個體化綜合治療方案，避免治療不當或者過度治療，將不斷改善臨床療效的最終結局，使更多的肝癌患者獲益。