1、單純皰疹病毒入侵後，可在入侵局部造成感染;但一般情況下，病毒沿該局部的神經末梢上行，傳入至神經節內，經2～3天短暫時間的複製後，病毒進入潛伏感染狀態，上述短暫複製期間並不產生完整的感染性病毒顆粒。
2、在適當條件下，單純皰疹病毒可被激活而大量複製，再沿該神經節的神經分支下行播散到外周支配區域組織的細胞內，導致皰疹發作，局部感染較重時，病毒可沿淋巴管上行擴散導致淋巴結炎;在機體免疫功能低下時，可形成病毒血症，發生全身播散性感染。
3、 單純皰疹病毒感染的重要特點是，病毒可長期潛伏於體內，其間可因受激惹而反覆發作，其機制系因病毒入侵後可長期潛伏在病損部位神經支配區域的神經節內，如三叉神經節，迷走神經節，骶神經節等，潛伏的病毒基因組遊離存在於神經細胞內，甚至可整合於宿主細胞染色體上。
4、當其受到某種因素激惹後即可活化，病毒沿神經幹下行擴散到所支配區域色質固縮，產生特徵性的細胞核內嗜酸性包涵體(Cowdry A包涵體);相鄰受染細胞的胞膜融合，形成多核鉅細胞;細胞壞死崩解後形成單房性薄壁水皰，四周可繞以紅暈，局部呈炎症反應。
5、在初發性皰疹患者，圍繞水皰周圍出現的深層炎症反應較重，複發性皰疹則較輕，水皰潰破後表層脫皮，數小時內產生淺表性潰瘍，皮膚黏膜部位的皰疹損害多侷限，但新生兒及免疫力低下者，則可能形成病毒血症，甚至全身性感染，累及重要臟器，對於皰疹性腦炎或新生兒播散性皰疹患者，其實質器官病灶處的充血反應乃至出血性壞死現象比皮膚損害處更為顯著，故病情較嚴重
