類風溼性關節炎的標準治療方法

　　類風溼關節炎是一種病因不明、以慢性對稱性進行性多關節炎為主要表現的自身免疫病。我國患病率約0.32 ％～0.36 ％。如未早期規範診療，極易導致殘疾並帶來莫大的經濟負擔。國內不少地方對類風溼關節炎的誤診和誤治情況嚴重，因此規範類風溼關節炎的診療很有必要。
　　研究發現，類風溼關節炎發病1年內的病情進展速度明顯快於第2 年以後，因此，減少致殘的關鍵是早期診斷和早期治療。儘管美國風溼病學會1987 年制定的類風溼關節炎分類標準仍是目前國際上常用的的診斷標準，但建立這一分類標準的初衷只是為便於臨床流行病學調查，而非用於某一具體患者的臨床診斷，因而並不能將此分類標準作為類風溼關節炎診斷的絕對依據，更不能用於早期診斷。 北京市大興區紅星醫院骨傷科郭勇儘管60 ％～80％的類風溼關節炎患者有高水平類風溼因子，但類風溼因子陽性還見於慢性感染、其他結締組織病及正常老年人。因此，不能憑類風溼因子陽性就診斷類風溼關節炎。
　　20 世紀60 年代以來風溼病學者陸續發現了多種對類風溼關節炎診斷具有較高特異性的自身抗體，如1964 年荷蘭學者Neinhuis和Mandema 用間接免疫熒光法檢測到的抗核周因子、1979 年Young 等用間接免疫熒光法檢測到抗角蛋白抗體、1989 年Hassfeld 以Hela 細胞核提取液用免疫印跡法發現的抗RA33 抗體、1991年Menard和Despres 等用免疫印跡法檢測到抗Sa 抗體、1993年證實了抗核周因子和抗角蛋白抗體的靶抗原均為存在於上皮細胞中的聚纖蛋白（filaggrin） ,其抗體是診斷類風溼關節炎的特異性抗體。
　　隨著研究的不斷深入，1998 年又發現了抗聚纖蛋白蛋白識別的抗原決定簇是含瓜氨酸的肽序列，並由此發現了類風溼關節炎的高度特異性自身抗體，即抗環瓜氨酸多肽抗體（抗CCP） 。2000 年以後，國內已開展了抗CCP的檢測工作，並證實了該抗體對類風溼關節炎 ,尤其對早期類風溼關節炎的診斷具有很高的敏感性和特異性，且與病情嚴重性以及骨破壞相關。
　　目前，歐美等風溼病學界已肯定了抗CCP 抗體在類風溼關節炎早期診斷中的價值，已建議將其列入常規檢測。聯合檢測以上早期標記物有助於類風溼關節炎的早期診斷。
　　近年來大量的臨床研究表明，普通X線片不能作為類風溼關節炎的早期診斷手段。CT（尤其是高分辨CT）較X線片顯示更清晰，能提高空間分辨率，有助於顯示病變的微細結構，可作為類風溼關節炎早期診斷的影像學手段之一。核磁共振顯像有無創性、可獲得任意斷面圖像等優點。
　　由於類風溼關節炎的滑膜炎嚴重程度與骨侵蝕的發生密切相關，而MRI可對類風溼關節炎關節滑膜炎的程度進行量化，並能在類風溼關節炎發病4個月內檢測出滑膜炎及骨侵蝕改變，因而可更精確的對類風溼關節炎進行評估，並制定出合適的治療方案。另外，MRI 可通過測定滑膜的量來觀察治療反應及應用半定量方法測定骨侵蝕的量，又可用於治療效果的評估。MRI 的侷限性在於對骨皮質的侵蝕性破壞、骨膜反應、鈣化或骨化不良的評價不如X 線平片和CT 明確。膝關節B 型超聲作為一種無創傷的、簡便易行的檢查手段，若與其他方法相結合，將有助於類風溼關節炎的早期診斷。
　　下列7項指標可用於區別自限性關節炎、持續性非侵蝕性關節炎和持續性侵蝕性關節炎3種類型關節炎：
　　（1） 初次就診時病程長短。
　　（2） 晨僵≥60分鐘。
　　（3） ≥3 個關節炎。
　　（4） 雙側蹠趾關節壓痛。
　　（5） 類風溼因子陽性。
　　（6）抗CCP抗體陽性。
　　（7） 手或足出現侵蝕性破壞。
　　臨床實踐結果顯示，病程≥3個月和抗CCP抗體陽性與持續性關節炎有最強的相關性；而雙側蹠趾關節壓痛和抗CCP抗體陽性與持續侵蝕性關節炎有最強的相關性， 而持續侵蝕性關節炎的早期確立對於類風溼關節炎的早期診斷具有重要意義，臨床醫師在檢測關節炎時應注意檢查雙側蹠趾關節是否有壓痛和腫脹。
　　類風溼關節炎的治療目標是防止關節破壞、保護關節功能、最大限度提高患者生活質量，因此，抓住治療時機很重要。類風溼關節炎的規範性治療應包括藥物、外科手術及心理康復治療，對難治性類風溼關節炎可選用生物製劑、血漿置換及造血幹細胞移植治療等。儘管非甾體抗炎藥和糖皮質激素可減輕症狀，但滑膜炎症和關節破壞仍可發生和進展，因此及早積極合理用改善病情抗風溼藥是減少致殘的關鍵。
　　類風溼關節炎一經診斷即採用改善病情抗風溼藥治療，首推甲氨蝶呤，也可選用來氟米特、柳氮磺吡啶和羥氯喹等。如甲氨蝶呤5～25mg/周，來氟米特10-20mg/d，柳氮磺吡啶1.0～3.0 g/d ,羥氯喹0.2～0.4g/ d。並可視病情選用兩種或兩種以上的改善病情抗風溼藥聯合治療。
　　一般對病情呈進展性或預後不良或重症或難治性患者採用機制不同的改善病情抗風溼藥聯合治療。聯合用藥時，可適當減少其中每種藥物的劑量，以減少不良反應。目前常用的聯合方案有：
　　（1） 甲氨蝶呤+ 柳氮磺吡啶。
　　（2） 甲氨蝶呤+ 羥氯喹（或氯喹）。
　　（3） 甲氨蝶呤 + 來氟米特。
　　（4） 甲氨蝶呤+金諾芬。
　　（5） 甲氨蝶呤 +柳氮磺吡啶+羥氯喹。
　　（6） 柳氮磺吡啶+羥氯喹。
　　（7）甲氨蝶呤+雷公藤。
　　生物製劑、免疫淨化治療、大劑量化療、外周血造血幹細胞移植等方法為常規治療無效的類風溼關節炎患者提供了新的方案。新型生物製劑能降低類風溼關節炎的關節侵蝕，但亦不能根治類風溼關節炎。目前用於類風溼關節炎的生物製劑包括：
　　（1） TNF 抑制劑：如人/ 鼠嵌合的抗TNF單克隆抗體（類克）、TNF 受體與IgG-Fc區的融合蛋白和（益賽普）人抗TNF的單克隆抗體（阿達木單抗）。
　　（2） 白介素2受體拮抗劑。
　　（3） 抗 B 細胞的CD20 單抗： 利妥昔（美羅華）。
　　北美和歐洲共125箇中心對1049 例早期類風溼關節炎患者進行ASPIRE實驗，該試驗以類克加甲氨蝶呤用於實驗組，甲氨蝶呤加安慰劑用於對照組，觀察54周，結果表明，實驗組患者的症狀改善情況、阻止關節進行性破壞以及緩解關節失能等方面均優於對照組。
　　研究發現，益賽普與白介素2受體拮抗劑聯合應用的療效並無提高，卻導致更多的嚴重感染的發生，故不主張聯合應用。
　　生物製劑應用最常出現的副作用是感染，包括支氣管炎、鼻竇炎、陳舊性結核的活動等，另外尚有自身免疫性疾病（多發性硬化、狼瘡樣表現） 和非霍奇金淋巴瘤的報道。因此，應用生物製劑的患者在接受治療前應常規除外結核，在治療之後每年監測結核相關指標。
　　另外，在使用前應檢測ANA（抗核抗體） 和抗dsDNA（抗雙鏈DNA 抗體） ,並逐年監測。免疫吸附、單個核細胞清除、血漿置換等免疫淨化治療對危重和難治性類風溼關節炎具有較肯定療效，這一方法可用於正規治療無效且血清中有高滴度自身抗體的類風溼關節炎患者，必須與病情改善藥聯合應用才能有利於疾病的長期緩解。大劑量化療和外周血幹細胞移植在國內已開始用於難治性類風溼關節炎治療。
　　無論選用哪一種治療方案，必須強調的是：
　　（1） 治療前須拍腕關節在內的X線雙手相和/ 或受累關節的對稱性X線相，治療後應逐年複查X線相用以比較療效。
　　（2） 治療過程中，應行疾病活動性的監測和定期評價治療反應，並依據病情及時變更藥物類型和劑量。治療評價內容需包括治療前後的疼痛關節數及程度、腫脹關節數及程度、受累關節放射學、關節功能狀態、醫生及患者對疾病活動性的總體評估價等。
　　（3） 為避免藥物不良反應，治療中應強調個體化，並嚴密觀察血尿常規、肝腎功能，適時調整藥物種類或劑量。
　　（4） 對早期、急性期或病情持續活動的患者應當密切隨訪，直至病情控制。對緩解期的患者可以每半年隨訪一次，但仍應定期化驗相應指標和觀察除關節以外的內臟損傷情況。
　　（5） 經治療後的症狀緩解，不等於疾病的根治，病情改善藥物和生物製劑可改善和延緩病情進展，但並不能治癒類風溼關節炎。因此為防止病情復發，原則上不停藥，但可根據病情逐漸減量維持治療，直至最終停用。